欧芹酚甲醚腙类衍生物的合成及抗乙酰胆碱酯酶活性研究

以香豆素类化合物欧芹酚甲醚为先导化合物,设计合成了15个欧芹酚甲醚腙类衍生物,所有目标化合物经熔点、¹H NMR和MS进行结构确证。体外抑制乙酰胆碱酯酶活性结果表明,在100μmol/L浓度下,目标化合物3d对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性,其抑制率达到66.1%。初步构效关系表明,在欧芹酚甲醚腙类化合物的苯环上引入斥电子基能提高对乙酰胆碱酯酶的抑制活性。分子对接表明化合物3d可以和乙酰胆碱酯酶的催化活性中心部位显著结合。     

前胡内酯肟酯衍生物的合成及其抑制乙酰胆碱酯酶活性评价

本文以香豆素类化合物前胡内酯为先导化合物,设计合成了12个前胡内酯肟酯衍生物,所有目标化合物经熔点、~1H NMR和MS进行结构确证。体外抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)活性评价结果表明,在1μmol/mL浓度下,目标化合物4a和4k对AChE具有较强的抑制活性,其抑制率分别达到58.05%和66.27%。初步构效关系研究表明,引入吲哚环能提高前胡内酯对AChE的抑制活性。通过分子对接方法考察了化合物4k与AChE结合的模式,发现目标化合物可以和AChE的催化活性中心部位结合。     

4-N-苯胺基喹啉衍生物的合成及胆碱酯酶抑制活性

设计合成了一系列4-N-苯胺基喹啉类衍生物,采用Ellman法测定了目标化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)的抑制活性.结果表明,当喹啉环上连有伸长的吡啶季铵盐片段时,可显著提高目标化合物的胆碱酯酶抑制作用.化合物16对AChE和BChE具有明显的双重抑制作用,其IC_(50)值分别为0.92和14.20μmol/L,抑制效果强于阳性对照药加兰他敏.     

7-二乙氨基香豆素腙及酰腙衍生物的制备及乙酰胆碱酯酶抑制活性研究

本论文采用亚活性结构拼接的方法,以7-N,N-二乙氨基-4-甲基香豆素为原料,经二氧化硒氧化,然后与取代肼和取代酰肼反应,合成了13个7-N,N-二乙氨基香豆素腙及酰腙衍生物。所有目标化合物经1H NMR和MS进行结构确证。体外抑制乙酰胆碱酯酶活性结果表明,目标化合物4a和4c对乙酰胆碱酯酶具有较强的抑制活性,其IC50值分别为42. 89和90. 32μmol/L。初步构效关系研究表明,酰腙衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性比腙类衍生物好。     

含1,3,4-噁二唑的喹啉衍生物的合成、抗AChE活性及分子对接研究

为研发新型乙酰胆碱酯酶抑制剂,本文通过碘介导环化反应合成了一系列含1,3,4-噁二唑的喹啉衍生物,并通过熔点和核磁共振确定了其结构。在1 μmol/mL浓度下,对这些衍生物抗乙酰胆碱酯酶活性进行了初步的生物测定。结果表明,化合物4b和4j具有中等的抑制活性,抑制率分别为79.18%和78.46%。初步的构效关系表明,在目标化合物的1,3,4-噁二唑环上引入杂环可以其提高其活性。分子对接研究表明,化合物4b和4j和乙酰胆碱酯酶的催化活性中心部位显著结合。     

乙酰胆碱酯酶与抑制剂分子对接的ABEEMσπ/MM研究

应用ABEEMσπ/MM方法,对乙酰胆碱酯酶抑制剂Tacrine(塔克宁)与组胺转甲基酶进行了分子对接.然后对乙酰胆碱酯酶与4种乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子对接进行了研究.在研究中将受体分子固定,配体分子可自由移动,采用半柔性对接方式.通过对4种乙酰胆碱酯酶抑制剂与乙酰胆碱酯酶结合能大小的计算,得到结合能力大小顺序依次为:Donpezil(多奈哌齐)＞Huperzine(石杉碱甲)＞Rivastigmine(利发斯的明)＞Tacrine(塔克宁).这个顺序与实验中得到的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性IC50值大小顺序相一致.为使用该方法进行抑制剂设计提供参考.     

6-羟基石松碱与乙酰胆碱酯酶的相互作用

目前治疗阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)的主要药物为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI).为探讨石松碱类化合物对AChE的抑制作用,以6-羟基石松碱(6-hydroxylycopodine,HLD)为对象,应用核磁共振、分子对接、酶活性测定、分子动力学模拟及自由能分析,研究了HLD与AChE的相互作用.研究发现6-羟基石松碱对乙酰胆碱酯酶具有混合型抑制作用,其结合作用主要来自氢键和范德华作用.     

胆碱酯酶抑制剂萘酰亚胺衍生物的合成与聚集诱导发光性质

阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经退行性疾病,严重影响老年人的生活质量,目前治疗AD的药物主要是胆碱酯酶抑制剂,如多奈哌齐、卡巴拉汀等.本文基于多奈哌齐结构,设计合成了一系列新的萘酰亚胺衍生物并进行了活性评价.结果表明,所合成的化合物均对乙酰胆碱酯酶(AChE)有选择性抑制,其中2-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)甲基)-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮(4k)的抑制活性最强,IC₅₀值为4.43μmol·L^-1,优于对照药物卡巴拉汀.酶动力学及分子对接表明4k能够同时作用于ACh E的催化活性位点和外周结合位点,并且4k对SH-SY5Y和PC12细胞毒性较低.此外,这些化合物均显示出典型的聚集诱导发光(AIE)性质,可能与萘酰亚胺分子内旋转受阻机制有关.     

新型他克林-吲哚杂二联体的微波促进Husigen[3+2]环加成反应合成及生物活性

以吲哚-3-丙酸和吲哚-3-丁酸为原料,分别与炔丙胺发生缩合反应得到3-(丙酰丙炔胺)吲哚(4a)和3-(丁酰丙炔胺)吲哚(4b),然后4a和4b分别与9-(叠氮基乙基氨基)-1,2,3,4-四氢吖啶类衍生物5a～5c在微波辐射下发生Husigen[3+2]环加成反应得到12个新型乙酰胆碱酯酶抑制剂——他克林-吲哚杂二联体,其结构经NMR,IR和HRMS表征.初步生物活性测试表明,目标化合物均具有较强的乙酰胆碱酯酶抑制能力,其中化合物2b和2d抑制鱼鳐乙酰胆碱酯酶的IC50值分别为1.6和2.0 nmol.L-1,是6T6BA(IC50=11.0 nmol.L-1,鱼鳐)的6.9和5.5倍.     

基于固定化酶的乙酰胆碱酯酶抑制剂体外筛选模型的建立

以可重复使用的固定化酶代替游离态酶, 建立一种基于比色分析的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂体外筛选新模型. 采用以氨基化硅胶为载体固定的AChE优化了实验条件, 用AChE抑制剂阳性对照物他克林和毒扁豆碱对该模型进行验证, 还对模型技术参数进行评价, 并将新模型用于单体化合物及天然产物粗提物AChE抑制活性评价. 结果表明, 最佳实验条件为: 固定化酶用量55 μL, 底物浓度5 mmol/L, 甲醇、 乙醇及体积分数不高于6%的二甲基亚砜水溶液均可作为样品溶剂; 模型验证及模型技术参数评价结果良好, 该模型对AChE抑制剂筛选有较好的特异性和灵敏度, 可用于筛选AChE抑制剂. 该模型具有适用性强、 固定化酶可重复使用及结果可靠等优点, 是单体化合物及天然产物粗提物AChE抑制剂活性评价的有效方法.     

6-(烷胺酰肼基)-1-氮杂苯并蒽酮衍生物的合成及生物活性研究

以对氯苯乙胺和邻苯二甲酸酐为原料,设计合成了一系列新的6位取代的1-氮杂苯并蒽酮衍生物.并对所合成衍生物的抑制乙酰胆碱酯酶、丁酰胆碱酯酶和乙酰胆碱酯酶诱导的Aβ聚集活性进行了评价.合成的衍生物表现出中等的胆碱酯酶抑制活性,大部分化合物的抑制IC50值处于微摩尔浓度水平.动力学研究表明,衍生物对乙酰胆碱酯酶的抑制类型属于非竞争性抑制.所有化合物表现出有意义的乙酰胆碱酯酶诱导的Aβ聚集抑制活性,其抑制率在35.2%~62.2%之间.而且,合成的18个新衍生物中有11个化合物能够透过血脑屏障进入中枢神经系统.     

新型吡喃并[2,3-b]萘醌类乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计合成及生物活性研究（英文）

设计、合成了一系列新型吡喃并[2,3-b]萘醌类衍生物.抗胆碱抑制活性测试显示,与丁酰胆碱酯酶(BuChE)相比,大部分化合物显示出对乙酰胆碱酯酶(AChE)的高选择性和良好的抑制活性.其中活性最好的化合物(2-氨基-4-(3-氰基苯基)-5,10-二氧代-5,10-二氢-4H-苯并[g]亚甲基-3-甲腈)(3n),其AChE抑制活性IC_(50)值为1.22μmol/L,比BuChE高164倍.此外,分子对接模拟研究为理解这些化合物的作用机制、效力及选择性提供了理论支持.这些新型有效且高度选择性的AChE抑制剂的发现为开发阿尔茨海默症的潜在治疗药物提供了先导化合物.     

用原子力显微技术研究乙酰胆碱与乙酰胆碱酯酶之间的作用力

建立了用原子力显微技术研究乙酰胆碱 (ACh)与乙酰胆碱酯酶 (AChE)分子间作用力的方法 .通过化学修饰将AChE固定于云母镀金表面 ,将ACh吸附于原子力显微镜的Si3 N4尖端 ,在对AChE成象基础上通过力谱线测量研究ACh与AChE分子间作用力 .结果表明两者间引力在相距 ( 3.94± 0 .5 )nm时可以测到 ,相互接触时为 ( 1 0± 1 )pN ;粘附力为 ( 2 5± 2 )pN .ACh水解产物Ch与AChE间的引力与ACh相似 ,粘附力略小于ACh ,为 ( 2 0± 2 )pN .这些结果证实AChE对乙酰胆碱具有导向作用 ,Ch难以通过活性中心离开乙酰胆碱酯酶 .     

AChE抑制剂类抗AD药物的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是常见的一种神经退行性疾病,胆碱能神经传递缺陷是该病的主要病因。AD可以通过使用能抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)的制剂来治疗。抑制乙酰胆碱酯酶的关键作用一是增强AD患者的胆碱在大脑中的运输,二是减少患者大脑中β-样淀粉蛋白的聚集和神经纤维的形成。目前对AChE抑制剂的研究主要集中在他克林、多奈哌齐、加兰他敏、石杉碱甲等已有药物及其衍生物,以及天然产物(尤其是植物、微生物来源的)及其衍生物。     

钯-四氧化三铁纳米复合物生物传感器的制备及检测有机磷农药的研究

合成钯-四氧化三铁纳米粒子(Pd-Fe3O4NPs)并制备了乙酰胆碱酯酶(AChE)电流型生物传感器用于检测有机磷杀虫剂。Pd-Fe3O4NPs在电极与乙酰胆碱酯酶之间提供了一个具有较高电子传导性、较好生物相容性和较强催化活性的微环境,有效地提高了乙酰胆碱酯酶的生物活性和有机磷杀虫剂对乙酰胆碱酯酶的抑制作用。以对硫磷为有机磷杀虫剂模型分子,乙酰胆碱酶的抑制率与对硫磷浓度在5×10-12～1×10-9mol/L之间呈现良好的线性关系,检测限为2.5×10-12mol/L。     

氧化异阿朴菲-褪黑素杂合体的合成、抗β淀粉样蛋白聚集及抗氧化活性

基于多靶向策略设计合成了氧化异阿朴菲-褪黑素杂合化合物,测试了它们的抗胆碱酯酶性能及相应的抑制动力学、抗氧化能力和抑制乙酰胆碱酯酶诱导的β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集能力。实验结果表明,所合成的化合物对乙酰胆碱酯酶具有中等强度抑制力,其抑制IC50值在微摩尔浓度水平,属于非竞争性抑制剂;对乙酰胆碱酯酶诱导的Aβ淀粉样蛋白聚集的抑制率达到79.3%～84.7%;抗氧化能力是trolox的1.1～1.5倍。     

(硫代)磷酰脲衍生物的研究——Ⅴ.N-[O,O-二烷基(硫代)磷酰基]-N＇-(4-氯苯甲酰基)脲的合成和性质

Nikonorov等人曾报道N＇-烃基磷酰脲类化合物具有良好的除草活性,但对N＇-芳酰基磷酰脲类衍生物尚未见报道。前文曾报道此类化合物的先导母体化合物[(RO)_2P(X)-NHCONHCOC_6H_5]的合成和对乙酰胆碱酯酶(AChE)的抑制活性。为了进一步研究这类化     

基于AChE和BuChE靶标的查尔酮衍生物的合成及生物活性研究

为了探寻治疗阿尔茨海默症（AD）的潜在双靶标活性化合物,本研究设计合成了5个新的查尔酮衍生物,并对它们的生物活性进行了评价。酶活性测定结果表明,化合物C1～C5对乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）均具有显著的抑制活性。其中,化合物C4对AChE和BuChE有明显的抑制作用,IC₅₀分别为6.00和2.63μmol/L。细胞实验表明,化合物C4对Glu、H₂O₂和Aβ_1-42诱导的神经母细胞瘤SH-SY5Y损伤具有显著的保护作用,且呈剂量依赖性。Y迷宫和Morris水迷宫研究表明,C4能改善东莨菪碱诱导的小鼠的认知障碍和背景记忆能力,且对小鼠自主活动无影响,具有毒副作用小的优点。此外,C4能显著降低小鼠皮层总胆碱酯酶和丙二醛含量,提高谷胱甘肽过氧化物酶和超氧化物歧化酶含量。分子模拟显示,化合物C4能够结合AChE和BuChE的催化活性位点和外周阴离子位点。因此,化合物C4可能是一种很有前途的双靶向活性分子,值得做进一步的结构优化和活性评价,以期发现更安全高效的AD治疗药物。     

高效液相色谱-串联质谱法测定食品添加剂中蛇床子素含量

蛇床子素(osthole)又名甲氧基欧芹酚或欧芹酚甲醚,其化学名称为7-甲氧基-8-异戊烯基香豆素,是最先从伞形科植物中提取分离出的天然香豆素类化合物[1].     

查尔酮Mannich碱衍生物的合成与AChE抑制活性研究

以柚皮苷为原料,经酸催化水解、O-甲基化或O-异戊烯基化反应、碱催化的开环反应合成了天然查尔酮卡瓦胡椒素A(1)和查尔酮异戊烯基醚衍生物2;然后以查尔酮1和2为底物,分别通过Mannich反应对其3'位进行了胺甲基化修饰,合成了14个未见文献报道的新型查尔酮Mannich碱衍生物3~16.所合成化合物的结构已由核磁共振谱、红外光谱和质谱所证实,并对所合成的查尔酮及其Mannich碱衍生物进行了乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性测试,结果发现查尔酮Mannich碱衍生物3~5,9具有良好的AChE抑制活性.