d-生物素的不对称全合成研究(Ⅴ)

以二异丁基氢化铝使(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮(1)高立体选择性地还原成(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2(3H)-酮(2),再经缩合,Witting烯化成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3)-酮-4-烯戊酸(4),后者经催化氢转移还原、脱苄即得d-生物素,以化合物1计算总产率为42%.     

(3aS,6aR)-1,3-二苄基-4-氢-4H-呋喃[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮在离子液体中的酶催化水解反应

D,L-(3 aS,6 aR)-1,3-二苄基-4氢-4H-呋喃[3,4-d]咪唑-2,4(1H)-二酮在BM ImBF4离子液体中,于45℃酶催化水解反应8 h得D-式异构体,收率45.0%,e.e.值90.4%。     

1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2-酮的合成

1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2-酮(Ⅰ)是合成生物素的一个关键中间体.在超声波促进下,用低价钛试剂对(4 aR)-1,3-二苄基-4-(1-己二酸单甲酯酰基硫甲基)-咪唑-2,5-二酮(Ⅱ)进行还原偶联,即生成1,3-二苄基-4-(4-甲氧羰基丁基)-噻吩并[3,4-d]咪唑-2-酮(Ⅰ).超声反应1.5 h,收率71%.     

d-生物素的不对称全合成研究(Ⅱ)

1,3－二苄基咪唑啉－2－酮－顺－4,5－二羟酸经脱水、单酯化,折分成分（4S,5R）－顺1,3－二苄基－5－甲氧基羧基－2－氧代咪唑啉－4－羧酸,再经还原环合,硫代成(3aS,6aR)-1,3－二苄基－四氢－4H－噻吩并[3,4-d)咪唑－2,4（1H)-二酮（7）,后者经格氏反应、脱水、还原、裂解环合一锅合成（3aR,8aS,8bS)－1,3－二苄基－2－氧代十氢咪唑[3,4-d]噻吩并[1,2-a]锍翁溴化物（11）,继而经缩合、开环、水解、脱羧、脱苄而得d－生物素（1）,总收率为14．5％。     

微波辅助下快速合成cis-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮

d-生物素是1935年Kogl等[1]从蛋黄中分离得到的一种可溶性B族维生素,它作为各种羧化酶的辅酶,对细胞可逆性羰基的生成和二氧化碳的传递起重要作用,广泛应用于生物、医疗、多维制剂及饲料添加剂等方面.而cis-1,3-二苄基-四氢-2H-呋喃并[3,4-d]咪唑-2,4,6-三酮(3,简称呋喃并咪唑三酮)是经典化学合成生物素的Sternbach方法中重要的生物素中间体.1949年,Goldberg和Sternbach[2]发现可以使1,3-二苄基咪唑啉-2-酮-顺-4,5-二羧酸在乙酸酐存在下脱水生成化合物呋喃并咪唑三酮3,但是其专利中未见报道反应条件和收率.2001年陈芬儿等[3,4]报道可以使二者通过回流反应8 h达到90%的产率,如果加入磷酸作催化剂的条件下可经3 h反应达到85%的收率.在确保产品品质的前提下,高效的制备缩脲产品3非常重要.但是如何高产率地制得高纯度的3,微波对于这类的缩脲反应有没有直接的影响,至今未见相关报道.本文通过微波辅助下快速合成3的研究,可以发现微波能可以在提高产率的前提下,极大地加速反应的进程,反应的方程式如Scheme 1所示.     

生物素中间体内酯合成进展

简述了生物素合成方法，并综述了有关生物素中间体内酯(3aS，6aR)-1，3-二苄基一六氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮的合成进展。     

3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酸苯磺酰基呋咱氮氧基酯的合成

以3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酰胺和苯磺酰基呋咱氮氧化物为原料,通过肖滕-鲍曼法合成了5种新的咪唑四嗪衍生物——3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5,1-d]并[1,2,3,5]四嗪-8-甲酸苯磺酰基呋咱氮氧基酯,其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析确证。     

吲哚并四氢呋喃-咪唑盐杂合物的合成及细胞毒活性研究

从色醇出发,通过Sharpless环氧化、酰胺化、偶联和成盐四步反应合成了一系列新型的吲哚并四氢呋喃-咪唑盐杂合物,其结构经~1H NMR,~(13)CNMR,HRMS以及X射线单晶衍射确定.对合成的新化合物进行了体外抗肿瘤细胞毒活性筛选,结果表明,1-((3aR,8aS)-3,3a-二氢-3a-羟基-2H-呋喃并[2,3-b]吲哚-8(8aH)-基)乙酮-3-(2-(萘-2-基)-2-氧乙基)-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(20)和1-((3aR,8aS)-3,3a-二氢-3a-羟基-2H-呋喃并[2,3-b]吲哚-8(8aH)-基)乙酮-3-(2-萘甲基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(22)具有较好的体外肿瘤生长抑制活性,对SMMC-7721、MCF-7和SW-480肿瘤细胞株的活性均优于顺铂(DDP),1-((3aR,8aS)-3,3a-二氢-3a-羟基-2H-呋喃并[2,3-b]吲哚-8(8a H)-基)乙酮-3-(2-溴苄基))-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-3-溴盐(24)对SW-480肿瘤细胞株表现出较好的选择性细胞毒活性,其IC_(50)值约为顺铂的2.0倍.     

1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的合成新方法

发展了一条1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的新合成方法,以价廉、易得的对溴苯酚为原料,在无水碳酸钾作用下与2-溴乙醛缩二乙醇缩合后用多聚磷酸(PPA)环合得5-溴苯并呋喃,该中间体与丙烯酸甲酯在Pd(OAc)2催化下,经Heck偶合反应得3-(苯并呋喃-5-基)丙酸甲酯,在氢氧化钠水溶液中经Raney Ni催化氢化和水解一锅反应得3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)丙酸,再经二溴代、Friedel-Crafts酰化反应和氢解脱溴,得1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮,7步反应总收率49.9%.该方法原料易得、反应条件温和、操作简便、产物分离纯化容易,收率良好,适合大规模制备1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮.     

利用微波辅助[3+3]环化反应合成稠合吡啶衍生物

报道了一类新型的微波辅助对甲基苯磺酸促进的[3+3]环化反应.利用烯胺酮或烯胺内酯可作为1,3-双亲核试剂及炔丙醇可作为1,3-双亲电试剂的特性,使其在微波辐射及对甲苯磺酸促进条件下于冰醋酸中在70℃反应,实现了[3+3]环化反应,分别区域选择性地合成了2,2-二芳基取代四氢喹啉-5(1H)-酮衍生物和2,2-二芳基取代二氢呋喃并[3,4-b]吡啶-5-酮衍生物,产率良好.该反应利用微波合成技术促使反应,在短时间内完成(30min),唯一副产物为水.此外,该方法具有原料简单易得、操作简单及底物普适性广等优点,从而为具有潜在应用价值的稠合吡啶骨架的构建提供了一种绿色、经济且高效的合成策略,符合绿色化学理念.     

新型5-芳甲酰胺基-6-芳胺基-吡唑并[3,4-d] 嘧啶-4-酮衍生物的合成及其除草活性

以吡唑膦亚胺、芳基异氰酸酯和芳基甲酰肼为原料，通过串联氮杂Wittig反应关环合成了12种新型的5-芳甲酰胺基-6-芳胺基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮衍生物(3a~3l)，其结构经¹H NMR, ¹³C NMR， IR和HR-MS(ESI)表征。对单双子叶除草活性的初步测试结果发现：部分化合物具有优异的除草活性，特别是浓度为100 mg·L^-1时，5-(4-氟苯甲酰胺基)-6-(4-氯苯胺基)-3-甲硫基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-d]-嘧啶-4(5H)-酮3i和5-(4-吡啶苯甲酰胺基)-6-(4-氯苯胺基)-3-甲硫基-1-苯基-1H-吡唑[3,4-d]-嘧啶-4 (5H)-酮3k对油菜和稗草的茎和根的抑制率高达100%。     

腈亚胺的1,3-偶极环加成反应合成螺吡唑-吡咯里嗪类化合物

通过2-芳亚甲基-2,3-二氢-1H-吡里-1-酮与腈亚胺[经苯甲酰氯苯腙(2)与三乙胺反应生成]的1,3-偶极环加成反应,以较高收率合成了一系列的4-芳基-2,5-二苯基-2H,4H-二氢-螺[吡唑-3,2’-吡咯里嗪]-1’(3’H)-酮.采用NMR,IR,质谱和元素分析等多种谱学技术对产物进行了结构表征.     

手性拆分法制备雷美替胺关键中间体(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺

以(S)-布洛芬为拆分剂,对(R,S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺进行拆分,获得雷美替胺的关键中间体(S)-2-(1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺,ee值99%,总收率60%,其结构经¹H NMR和HR-MS（ESI）确证。     

Reaction of 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepines and Phenylacetyl Chloride in the Presence of Triethylamine： A New Aspect on the Formation Mechanism of Dihydro-1,3-oxazin-4-one Derivatives

2a,4-Disubstituted 2,2a,3,4-tetrahydro-2-phenyl-1H-azeto[2,1-d][ 1,5]benzothiazepin-1-ones, as well as 2-substi-tuted 2,3-dihydro-3-phenylacetyl-2-styryl-benzothiazoles and 4a,6-disubstituted 3- .benzyl-4a,5-d/hydro-2-phenyl-1H,6H-[1,3]oxazino[2,3-d][1,5]benzothiazepin-1-ones, were obtained from the reaction of 2,4-disubstituted 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines with phenylacetyl chloride in the presence of triethylamine. The mechanism for the formation of 4a,5-dihydro-1H,6H-[1,3]oxazino[2,3-d][1,5]benzothiazepin-1-ones, 2,3-dihydro-1,3-oxazin-4-one derivatives, was suggested.     

1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶类衍生物,对这些化合物在人类五种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、EC-109(人食管癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-N-(4-氯苯基)-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-胺(11b)和2,2'-((5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)(11m)对MGC-803和Hela癌细胞的抗肿瘤活性优于对照品氟尿嘧啶.     

新型2-硫代喹唑啉二酮类PARP-1抑制剂的合成及其生物活性

分别以苯胺(衍生物)与苯甲醛(衍生物)为起始原料,合成关键中间体5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉基-1-甲基）苯甲酸（6a）、 2-氟-5-(6-氟-4-氧代-2-硫-3,4-二氢-2H-喹唑啉-1-基甲基)苯甲酸（6b）和2-氟-5-｛［4-氧代-2-硫-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基］甲基］｝苯甲酸（6c）;再经多步反应合成了14个含喹唑啉二酮骨架的PARP-1抑制剂(8a~8n),其结构经¹H NMR和MS(ESI)表征。体外活性测试结果显示：化合物1-{3-[4-(环戊烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮（8g）和1-{3-[4-(环己烷羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-4-氟苄基}-6-氟-2-硫代-2,3-二氢-1H-喹唑啉-4-酮（8h）对人乳腺癌细胞MDA-MB-436的抑制活性最强,IC₅₀分别为64.3 nmol·L^-1和86.4 nmol·L^-1,与阳性对照药奥拉帕尼的抑制活性处于同一数量级（IC₅₀=48.3 nmol·L^-1)。     

(±)-沙美特罗昔萘酸盐的全合成

以对羟基苯乙酮为原料,经氯甲基化、酯化、溴代、水解和二醇保护等反应制得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以(±)-α-苯乙胺为胺化试剂,6经胺化反应得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7);7经NaBH4还原得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇(8);8经脱苄、亲核取代、脱保护及成盐等反应合成了(±)-沙美特罗昔萘酸盐,总收率5.8%。其中7和8为新化合物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。     

环状胺磺酰基取代的苯乙胺和苯氧烷胺衍生物的合成及生物活性测试

7-氨基乙基-(3,4-二氢-2H-苯并[1,2]噻嗪-1,1-二氧代)盐酸盐和取代苯氧丙-2-酮经还原胺化, 合成了10个新的环状胺磺酰基取代的苯乙胺和苯氧烷胺类化合物. 化合物经1H NMR, HRMS, IR确证其结构. 生物活性测试结果表明, 所有化合物对α1-肾上腺素受体均具有一定的拮抗作用.     

手性胺拆分法制备雷美替胺

以(S)-苯乙胺为拆分剂,对合成雷美替胺(1)的中间体(R,S)-2-{1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基}乙酸[(R,S)-2]进行拆分得(S)-2;(S)-2再经3步反应合成了(S)-1,ee值为97%。以L-(-)-二苯甲酰酒石酸为拆分剂,对(R,S)-2-{1,6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基}乙胺[(R,S)-3]进行拆分得(S)-3;(S)-3再经1步反应合成了(S)-1,ee值为99%。1的结构经1H NMR确证。     

巴戟天内生真菌Trichoderma spirale A725中两个新的聚酮类化合物(英文)

综合运用硅胶柱色谱、反相硅胶柱色谱、Sephadex LH-20凝胶柱色谱以及制备型高效液相色谱技术对药用植物巴戟天内生真菌Trichoderma spirale A725的次生代谢产物进行分离纯化,得到6个聚酮类化合物,采用多种现代波谱技术确定其结构,分别为:6-羟基-4-异丙基-1,8-二甲基螺环[4.5]癸-1,8-二烯-7-酮(1),2-羟基-2,5-二甲基-7-氧代-5,7-二氢-2H-呋喃[3,4-b]吡喃-4-羧酸(2), 3-乙基-4-羟基-6-甲基-二氢-吡喃-2-酮(3),苯乙内酯A (4), 3-羟基-5-(4-羟基苄基)二氢呋喃-2(3H)-酮(5), 4-乙酰-3-羟基-6-甲基吡喃-2-酮(6).其中化合物1和2为新化合物,化合物3为新天然产物.此外,利用四株肿瘤细胞株(Hep G-2、MCF-7、SF-268及A549)对化合物1~6细胞毒活性进行评估,结果表明化合物1~6对上述肿瘤细胞均无明显的细胞毒活性.