胡椒碱-双环酰胺衍生物的设计、合成及抗宫颈癌活性

以胡椒碱为母核进行结构改造,合成了一系列胡椒碱-双环酰胺衍生物;并用核磁共振氢谱(1H NMR),核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了结构确证.噻唑蓝(MTT)比色法测试结果表明,目标化合物对肾细胞(293T)、宫颈癌(HeLa)和乳腺癌(MDA-MB-321)细胞有良好的抑制活性,大多数衍生物对HeLa细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-FU)和胡椒碱.化合物6b对HeLa细胞的抗增殖活性最高,半数抑制浓度(IC50)为3.49μmol/L,对MDA-MB-321细胞的IC50值为20.89μmol/L.机理研究发现,化合物6b不仅可有效抑制HeLa细胞的迁移、侵袭、黏附和克隆能力,而且对HeLa细胞肿瘤异种移植物的生长表现出强烈的抑制作用.因此,化合物6b有可能成为肿瘤治疗中潜在的先导化合物.     

丁苯酞-哒嗪酮衍生物的设计、合成及其抗凝活性研究

为了提高丁苯酞的抗血小板凝集活性,以6-氨基丁苯酞为起始原料,经重氮化/还原、环化、水解、脱氯、醚化和磺酰化反应合成了20个新型的丁苯酞-哒嗪酮衍生物,其结构经1H-NMR、13C-NMR和HRMS确证。体外抗血小板凝集活性测试结果表明:化合物6a、6b和6k对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板凝集的抑制活性(IC50 = 44.9-180.0 μmol/L)优于先导化合物丁苯酞(IC50 = 1252 μmol/L)和阳性对照阿司匹林(IC50 = 1140 μmol/L);同时化合物 6b(IC50 = 63.6 μmol/L)和6k(IC50 = 191.9 μmol/L)对花生四烯酸(AA)诱导的血小板凝集也表现出显著的抑制活性。本研究为丁苯酞-哒嗪酮骨架在治疗缺血性脑卒中方面的研究提供了理论参考。     

N_(12)-乙基取代吲哚咔唑衍生物的合成及细胞毒活性研究

合成了9个新的N12-乙基取代吲哚咔唑衍生物6~14,其结构经1H NMR、13C NMR和HRESIMS确定.用噻唑蓝(MTT)法测试了衍生物对人肺癌细胞A549、肝癌细胞Hep G-2和宫颈癌细胞Hela的细胞毒活性.用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法测试了衍生物对白血病细胞K562的细胞毒活性.结果显示,化合物7~9对K562的细胞毒活性与阳性对照阿霉素(ADM)相近,半数抑制浓度(IC50)为0.43~0.93μmol/L.化合物8和12对Hela的活性与阳性对照相近,IC50分别为1.23和0.43μmol/L.化合物13的盐酸盐14对所测试的4种肿瘤细胞株均有较强的抑制活性,IC50值在0.23~1.72μmol/L之间,可作为抗肿瘤先导化合物进行深入研究.     

含1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

以硫醇、硫脲、2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑等为原料,通过两步反应合成了10个新的含1,3,4-噻二唑的二硫醚衍生物,并利用IR,~1H NMR,ESI-MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征.采用CCK-8法测试了目标产物对人体肝癌细胞SMMC-7721,乳腺癌细胞MCF-7和肺癌细胞A549等肿瘤细胞的增殖抑制活性.结果表明,对于不同的肿瘤细胞,大多数试验化合物显示了较好的增殖抑制活性,且其活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.尤其是正丙基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3b)和正丁基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3d),对SMMC-7721细胞显示了高效的增殖抑制效果,IC50值分别为1.68和1.93μmol/L.4-氯苄基(2-氨基-1,3,4-噻二唑-5-基)二硫醚(3i)对MCF-7细胞表现了显著的抗增殖活性(IC50值为1.78μmol/L),且对A549细胞展现了最好的抑制效果(IC50值为4.04μmol/L).     

8-异戊基取代的黄酮类化合物的合成及其抑制MDA-MB-231细胞增殖的活性评价

以3,5-二甲氧基苯酚为起始原料,经5~6步反应,合成了8-异戊基取代的8个桑皮素类似物,经体外对人乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的抑制作用测试.结果显示:相对于槲皮素(IC50 69.3μmol/L),桑皮素具有较大的抑制活性(IC50 22.5μmol/L);将桑皮素分子结构中的稠合环醚打开,即在8位引入异戊基、且对酚羟基甲醚化可进一步提高活性(IC50 12.1μmol/L);在3位上分别引入不同大小的疏水性基团(氢、苄基、烯丙基和异戊烯基)可保持高活性;5位引入疏水性基团可能是有利的;B环对位的甲氧基对活性影响显著;最高活性化合物7g的IC50值达到8.26μmol/L.     

含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计合成及其生物活性研究

利用药物设计中的生物活性基团拼接原理,设计合成了13个含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物.目标化合物均经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行了结构确证.对4株肿瘤细胞(HeLa、MGC-803、MCF-7、BEL-7404)的体外抗增殖活性实验结果表明,目标化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,MCF-7、MGC-803肿瘤细胞株敏感度高于HeLa和BEL-7404.其中, 6-[(6-甲氧羰基吲哚-3-基)硫基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5m)表现出较好的体外肿瘤抑制活性,对MCF-7、MGC-80和HeLa细胞的IC50均小于30μmol·L^-1,对MCF-7的IC50值为(4.02±0.92)μmol·L^-1,优于对照药物依托泊苷(10.1±0.62μmol·L^-1)和羟喜树碱(5.93±0.56μmol·L^-1).拓扑异构酶抑制实验结果表明,此类化合物对TopoII有选择性抑制活性,所有化合物对TopoⅡ表现出不同程度抑制活性,对Topo Ⅰ未表现出抑制活性.     

含香豆素结构的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物的合成及生物活性

为了开发新型抗肿瘤药物候选分子,将香豆素单元有机融入1,4-戊二烯-3-酮分子骨架中,设计合成了16个结构新颖的单羰基姜黄素衍生物.在确证目标分子结构后,采用甲基四氮唑盐(MTT)比色法测试了其对胃癌SGC7901细胞和肝癌HepG2细胞体外增殖的抑制活性.生物活性测试结果表明,绝大多数目标分子均能显著抑制SGC7901和HepG2细胞的体外增殖.其中,化合物4c和4j对SGC7901细胞的半数抑制浓度(IC50)为0.22和0.27μmol/L,其活性显著优于对照药剂表柔比星(1.23μmol/L).同时,化合物4l对HepG2细胞的IC50值(0.47μmol/L)也显著优于表柔比星(2.30μmol/L).细胞形态学研究结果进一步证实,含香豆素结构1,4-戊二烯-3-酮衍生物能显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖,可作为高效抗肿瘤药物候选分子进行深度开发.     

2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为寻找高效低毒的含三氟甲基取代的喹唑啉类新型抗肿瘤活性化合物,以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料,通过水解、还原、偶联、环合、三氟甲基加成消除等反应,合成了14个2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物,并通过¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR等进行了结构确证。采用MTT法评价了目标化合物对PC3(前列腺癌细胞)、LNCaP(前列腺癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)、HeLa(宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)等肿瘤细胞株的生长抑制活性。结果显示,在5μmol/L浓度下,部分目标化合物对上述5种肿瘤细胞均具有较好的生长抑制活性,其中,化合物8c、13e对LNCaP细胞的IC₅₀(半数抑制浓度)分别为2.9和1.9μmol/L,值得进一步深入研究。     

新型含缩氨基硫脲结构的喹唑啉衍生物的合成及体外抗癌活性

以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸和醋酸甲脒为原料,经环化、氯化、胺化和缩合反应,合成了15个新的喹唑啉哌嗪缩氨基硫脲衍生物,其结构经1H NMR,13C NMR,HRMS及元素分析确认.采用MTT法测试了化合物6a~6o对表皮生长因子受体(EGFR)过度表达的人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人前列腺癌PC3的体外抗癌活性.结果表明,部分化合物表现出较强的抗癌活性,其中,化合物6a和6o对3种癌细胞的抗癌活性优于对照药拉帕替尼(Lapatinib),略低于对照药阿霉素(ADM).化合物6a和6o对MCF-7的IC50值分别为6.97和6.99μmol/L,对A549的IC50值分别为5.15和3.11μmol/L,而对PC3的IC50值分别为2.30和1.42μmol/L.本文还初步探讨了化合物结构与抗癌活性之间的关系.     

具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪骨架凝血酶抑制剂的设计合成及生物活性研究

以具有四氢苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]吡嗪新骨架的凝血酶抑制剂1为先导化合物,设计合成了14个氨基甲酸酯衍生物(2a~6a,2b~6b和7~10).同时,在化合物1结构的基础上,引入具有抗血栓活性的川芎醇(HTMP),设计合成了新型结构的化合物11.目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和HRMS确证.生物活性测试结果显示,所有目标化合物对凝血酶诱导的血小板聚集均有一定的抑制活性,其中化合物4b的抑制活性[IC50=(0.11±0.08)μmol/L]强于对照药达比加群酯[IC50=(0.60±0.05)μmol/L].在体内抗血栓活性测试中,化合物4b能以剂量依赖的方式减少大鼠静脉血栓的形成.化合物11对凝血酶诱导的血小板聚集的抑制活性较弱,但其抑制大鼠静脉血栓形成的作用与达比加群酯相当,这可能是由于化合物11在体内水解为川芎醇和化合物1,两者协同产生抗血栓作用所致.     

苯并咪唑并氮杂糖的设计、合成及其糖苷酶抑制活性

鉴于前期研究发现的源于D-核糖的苯并咪唑并氮杂糖1和2具有良好的β-葡萄糖糖苷酶抑制活性,通过关键的Mitsunobu反应,设计合成了系列新型L-核糖源和2-脱氧-D-核糖源的苯并咪唑并氮杂糖衍生物6a～6c和7a～7c;并依据电子等排的药物设计方法,设计了系列新的糖环上2位氨基取代的稠合三环氮杂糖13a、13b和17a～17e;以及4位烷氧基取代的氮杂糖28a和28b.化合物13a和13b通过苄胺对甲磺酰化的羟基(OMs)取代合成,化合物17a～17e通过氨基对三元环氧中间体15的开环制备,化合物28a和28b通过4-羟基对卤代烃的亲核取代合成.测试了化合物6a～6c、7a～7c、13a、13b、15、17a～17e、19、28a和28b对α-葡萄糖糖苷酶(黑曲霉)、β-葡萄糖糖苷酶(杏仁)和α-半乳糖糖苷酶(咖啡豆)的抑制活性,结果显示所测化合物在10μmol/L时对α-葡萄糖糖苷酶和α-半乳糖糖苷酶没有或微弱的抑制活性,部分化合物表现出较好的β-葡萄糖糖苷酶抑制活性,其中环氧中间体15和2-氨基化合物17a活性最好,IC50值分别为10.5和11.7μmol/L,但均低于阳性对照品1的活性.结果表明该类稠合三环氮杂糖是一类良好的选择性β-葡萄糖苷酶抑制剂.     

新型2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的合成与生物活性

将自行合成的重要中间体2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑(2)和2-氯硒基苯甲酰氯(6)反应,合成出了16个新颖的含苯并异硒唑酮结构的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物7a~7p,利用IR,1H NMR和元素分析对目标产物进行了结构表征.评价了目标化合物的生物活性.实验结果表明,部分化合物具有抑制细胞分裂周期25 B磷酸酯酶(Cdc25B)的活性(IC50=1.67~6.66μmol·L-1).所有化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)均有抑制活性(IC50=0.73~4.50μmol·L-1),并且部分化合物的抑制活性高于阳性对照药物齐墩果酸(IC50=1.90μmol·L-1).化合物7k对人结肠癌(HCT-8)细胞具有体外抗肿瘤活性(IC50=12.54μmol·L-1).部分化合物对羟自由基(HO·)和超氧阴离子(O·-2)具有中等的清除能力,但对DPPH·均无清除能力.     

呫吨酮并吡啶季铵盐的合成及其生物活性

以邻碘苯甲酸和8-羟基喹啉为原料,通过Ullmann反应合成了呫吨酮并吡啶(2),再将其进行季铵化反应合成了它的甲基及乙基季铵盐化合物3a和3b,用IR、NMR、MS及元素分析等测试技术对其结构进行了表征。运用四甲基偶氮唑盐微量酸反应比色法(MTT法)测得化合物3a和3b对体外培养人卵巢癌(A2780)、宫颈癌(Hela)、肺癌(SPC-A)和口腔上皮癌(KB)细胞的抑制作用均优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu)。溴乙锭置换荧光探针法测得化合物3a和3b与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的表观结合常数分别为3.91×105和2.72×105L/mol,揭示目标化合物的抗癌活性可能与其跟DNA的相互作用有关。化合物3a和3b对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)均具有良好的选择性抑制活性,IC50值达μmol/L以下,与阳性对照药氢溴酸加兰他敏(Galantamine.HBr)近似,它们对AChE的抑制作用为非竞争性抑制。     

作为FABP4/5抑制剂喹啉类化合物的设计合成与生物活性研究（英文）

以罗氏公司报道的FABP4/5双靶标抑制剂RO6806051和FABP4抑制剂XU17为先导化合物,根据RO6806051/FABP5复合物和XU17/FABP4复合物晶体结构,通过骨架融合策略设计并合成了20个以喹啉为母核的结构新颖FABP4/5双靶标小分子抑制剂,其结构经核磁共振氢谱(¹H NMR)、核磁共振碳谱(¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证.采用8-苯胺基萘-8-磺酸(1,8-ANS)底物探针置换法对所合成的目标化合物进行了活性测试,活性结果显示,2-(2-(6-氯-4-(2-氯苯基)喹啉-2-基]苯基)乙酸(11a)对FABP4/5表现出较强的抑制活性,其在25μmol/L浓度下对FABP4抑制率为88%,IC₅₀为4.50μmol/L;对FABP5抑制率为73%,IC₅₀为3.9μmol/L.     

酸催化α-细辛脑二聚反应及其产物抗癌活性研究

以E-1-(2,4,5-三甲氧基苯基)-2-丙烯(α-细辛脑)为原料,酸催化选择性合成脱碳木脂素类化合物a及二氢化茚类化合物b,其结构经核磁﹑质谱和元素分析表征确认.研究了催化剂种类、反应溶剂和温度等条件对两种化合物产率比的影响,45℃时,HCl为催化剂,乙醇为溶剂,化合物a/b的总收率为98%(a:41%,b:57%);30℃时,AlCl3为催化剂,乙醇为溶剂,化合物a的产率可达75%,没有b生成,对a的选择性为100%;45℃时,以BF3Et2O溶液为催化剂,CH2Cl2为溶剂,化合物a的产率为20%,化合物b的产率可达60%.采用MTT法,分别评价了化合物a/b对四种癌细胞(MCF-7,Bel-7402,A549及Hela)的抑制作用,结果表明:化合物a对MCF-7,Hela(IC50值分别为:120.2,117.3μmol L-1),化合物b则对MCF-7,A549(IC50值分别为:66.1,72.4μmol L-1)显示出比相同条件下5-Fu更好的抗癌抑制活性.同时,研究了a/b浓度﹑作用时间对癌细胞抑制率的影响.     

海绵放线菌Nocardiopsis dassonvillei OUCMDZ-4534的活性天然产物

拟诺卡氏菌(Nocardiopsisdassonvillei)OUCMDZ-4534分离自西沙贪婪倔海绵(Dysideaavara),其发酵提取物表现出生物碱显色、系列紫外吸收及抑菌和肿瘤细胞毒活性.从其发酵产物中分离到12个化合物.通过质谱(MS)、紫外(UV)、红外光谱(IR)、电子圆二色谱(ECD)、核磁共振(NMR)和化学计算等方法,首次确定了外消旋体1中对映体的绝对构型分别为(3a S,7a S)-3a-羟基-3a,7a-二氢苯并呋喃-2(3H)-酮(1a)和(3a R,7a R)-3a-羟基-3a,7a-二氢苯并呋喃-2(3H)-酮(1b),其它化合物依次被确定为吩嗪(2)、1-羟基吩嗪(3)、1-甲氧基吩嗪(4)、1,6-二羟基吩嗪(5)、1-羟基-6-甲氧基吩嗪(6)、1,6-二羟基吩嗪-5-氧化物(7)、2-(4-甲基-2,6-二羟基-3,5-二氯)苯甲酰基-3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(8)、N-(2-羟基苯基)乙酰胺(9)、N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(10)、(E)-3-(4-羟基)苯丙烯酸(11)和(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基)苯丙烯酸(12).化合物1和9分别对A549和K562细胞有选择性抑制作用,半数抑制浓度(IC50)分别为0.47和0.46μmol·L-1;化合物4～8对K562、A549和MCF-7细胞表现出不同程度抑制作用,IC50值在0.02～1.48μmol·L-1之间;化合物11对K562细胞以及化合物12对K562和MCF-7细胞有较强抑制活性, IC50分别为1.14、0.88和0.62μmol·L-1.化合物7和8分别对烟曲霉(Aspergillusfumigates)和交替假单胞菌(Pseudoalteromonasnigrifaciens)有抑制活性,其最小抑菌浓度(MIC)分别为25.00和2.00μg·m L-1.化合物4～6和9还表现出对甲型流感H1N1病毒的抑制活性,IC50分别为0.04、0.15、0.06和0.30 mmol·L-1.     

O~2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐类化合物的设计、合成及抗肿瘤活性

以O~2-2,4-二硝基苯基偶氮鎓二醇盐(PABA/NO)为先导化合物,选择适当的仲胺作为偶氮鎓二醇盐中相应的胺片段,并用碳氮键取代苯环5位的碳氧酯键,设计合成了化合物2a,2b和4a~4j,以期获得活性更强且稳定性好的抗肿瘤药物.目标化合物经~1H NMR,~(13)C NMR及HRMS进行了结构确证.生物活性测试结果表明,目标化合物可不同程度地抑制结肠癌HCT-116细胞的增殖,其中化合物4h的活性最强(IC50=7.945±0.421μmol/L),优于PABA/NO(IC50=12.134±0.675μmol/L).NO释放实验结果表明,此类化合物的NO释放量与细胞毒性呈正相关.化合物4h在HCT-116细胞中释放NO的量最多,约是正常细胞的2倍.此外,化合物4h在大鼠血浆中的体外稳定性显著优于PABA/NO,值得进一步研究.     

新型含亲水基的噻唑烷-4-酮衍生物的合成及HIV逆转录酶抑制活性

在微波辐射条件下合成了系列C-2或N-3位含酯基的噻唑烷-4-酮衍生物,经水解或还原得到含亲水基如羧基、羟基的衍生物.化合物通过艾滋病毒逆转酶(HIV-RT)试剂盒(比色法)评价了其酶抑制活性.活性结果表明,部分化合物如8a,8b,9a,9b和14c能有效地抑制HIV逆转酶的活性.其中在N-3嘧啶环5位连有乙基的化合物8a和9a的活性最高,IC50值分别为3.02和3.06μmol·L-1.构效关系表明亲水性基团的引入对HIV逆转录酶抑制活性影响不大,而N-3位嘧啶基更有利于噻唑烷-4-酮抗HIV活性.     

含N-取代哌嗪片段的查尔酮衍生物的合成及其细胞毒活性

以4-甲氧基苯甲醛与2-溴-4’-氟苯乙酮为原料,经缩合、取代反应后,再与α-溴代酮或α-溴代酯反应,合成得到8个查尔酮哌嗪衍生物(3a~3h),其结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确证。采用MTT法初步测试了所合成化合物的体外细胞毒活性,结果表明,哌嗪环上含酮基取代的化合物对肿瘤细胞株A549和SGC7901均表现出良好的抑制活性,特别是化合物3a(IC50=0.28μmol/L,2.53μmol/L)活性最高,值得进一步深入研究。     

3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺的合成及其抗肿瘤活性研究

合成了系列新的3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺衍生物,并测试了化合物抑制肿瘤细胞增殖活性.部分化合物对A-549和Hela肿瘤细胞有弱的细胞毒性,而对BGC-823没有抑制作用,表现出一定的选择性.其中,化合物7ad对A-549有较强的抑制活性(IC50=21.0μmol·L-1),与阳性对照顺铂的抑制活性(IC50=19.4μmol·L-1)相当.初步的构效关系表明化合物的立体结构可能对其抗肿瘤活性影响较大.