3-腙喹唑啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

通过活性拼接原理在喹唑啉酮3-位引入腙结构,使用简单的合成路线合成了一系列3-腙喹唑啉酮衍生物.目标化合物结构经核磁共振波谱(¹H NMR,¹³C NMR)和高分辨质谱(HRMS)进行了表征确证.抗肿瘤活性测试结果表明,该类化合物对A549、PC-3、Hep G2、K562等肿瘤细胞系均表现出有效的抑制活性;其中(E)-N-((2-氯-1-甲基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)乙酰肼(H1)对Hep G2细胞的IC₅₀值为(9.90±1.13)μmol/L,(E)-2-(7-氟-4-氧喹唑啉-3(4H)-基)-N-((2-吗啉代-1-丙基-1H-吲哚-3-基)亚甲基)乙酰肼(H2)对PC-3细胞的IC₅₀值为(10.70±0.78)μmol/L,抑制活性均优于阳性对照药吉非替尼[IC₅₀=(23.33±4.14)μmol/L,IC₅₀=(12.02±5.39)μmol/L].细胞凋亡、4’,6-联脒-2-苯基吲哚(...     

4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物的合成及α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

为了探索高效低毒的新型α-葡萄糖苷酶抑制剂,设计并合成了一系列4H-3,1-苯并噁嗪-4-酮衍生物,其结构经过¹H NMR、¹³C NMR和HRMS鉴定。体外α-葡萄糖苷酶抑制活性测定结果表明,化合物3a、4a、5a和4j的IC₅₀值分别为68.3、76.1、99.3和51.9μmol/L,明显优于阳性对照阿卡波糖(IC₅₀=421.7μmol/L)。此外,分子对接研究结果表明化合物3a和4j与α-葡萄糖苷酶存在较强的亲和力。     

含4-氨基哌啶片段的6,7-二甲氧基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤活性

以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸（2）和环酮（环戊酮、环己酮）为原料,在三氯氧磷作用下“一锅法”合成6,7-二甲氧基喹啉中间体（3）,再与4-氨基哌啶或4-异丙基-1-氨基环己烷（4）发生Buchwald-Hartwig偶联反应,得到含有4-氨基哌啶或4-异丙基-1-氨基环己烷片段的6,7-二甲氧基喹啉衍生物（1a～1f）,产物及中间体结构通过¹H NMR、¹³C NMR、MS及元素分析进行表征。初步抗肿瘤活性测试表明,所合成化合物对HepG2、MCF-7、PC3和HeLa均有明显的抑制活性,尤其是化合物1b展现出较强的MCF-7抑制活性(IC₅₀ =11.2μmol/L),甚至强于当前乳腺癌的一线治疗药物4-羟基他莫昔芬(IC₅₀ =15.1μmol/L);此外,标题化合物对正常的乳腺上皮细胞MCF-10A没有毒性。     

槲皮素-3-O-丙基衍生物的合成及生物活性研究

槲皮素是具有丰富生物活性的黄酮类化合物,药理活性显著。本文以槲皮素为先导物,选择性对C环3位羟基进行修饰,以廉价的芦丁为原料,经苄基保护、Williamson成醚反应,再经Pd/C催化加氢脱苄基得到28个未见文献报道的槲皮素-3-O-丙基衍生物,其结构经¹H NMR、¹³C NMR、ESI-MS进行确证。采用MTT法考察了所合成化合物对人食管鳞癌（EC109）、人胃癌（HGC27）、人乳腺癌（MCF-7）、小鼠黑色素瘤（B16-F10）的增殖抑制作用。结果显示,通过化学方法对槲皮素结构进行修饰后,其体外抗肿瘤活性增强。其中,化合物F3(IC₅₀=5.23±0.37μmol/L)、F5(IC₅₀=2.63±0.09μmol/L)对小鼠黑色素瘤（B16-F10）抑制作用比5-氟尿嘧啶(IC₅₀=14.38±0.27μmol/L)好,值得进一步研究。     

2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂的合成及抗肿瘤活性

以非经典叶酸拮抗剂2,4-二氨基-6-(4-甲基苯基)乙基吡啶并[3,2-d]嘧啶(wm-5b)及其侧链简化产物2,4-二氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶为先导化合物, 选取具有抗肿瘤活性的基团, 通过微波法高效合成了2-位或4-位取代吡啶并嘧啶类非经典叶酸拮抗剂, 研究了2-位及4-位取代基对抗肿瘤活性的影响, 为非经典叶酸拮抗剂的设计合成提供了更多的理论依据. 目标化合物的结构均经核磁共振波谱(NMR)和质谱(MS)确证. 生物活性测定结果表明, 所有目标化合物均具有抗肿瘤活性, 其中, 6-(4-甲基苯基)乙基-4-氨基-2-(3-氯-4-氟苯基)氨基吡啶并[3,2-d]嘧啶(6b)对HL-60细胞的IC₅₀=(4.09±0.48) μmol/L, 对A549细胞的IC₅₀=(17.99±7.20) μmol/L, 而对HCT116细胞的IC₅₀=(14.52±4.74) μmol/L; 部分目标化合物具有二氢叶酸还原酶抑制活性. 此外, 对部分目标化合物和先导物进行了二氢叶酸还原酶晶体结构的分子对接, 对活性结果和构效关系从分子水平上进行解释.     

2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为寻找高效低毒的含三氟甲基取代的喹唑啉类新型抗肿瘤活性化合物,以2-硝基-5-氯苯甲酸为原料,通过水解、还原、偶联、环合、三氟甲基加成消除等反应,合成了14个2-芳基-4-三氟甲基喹唑啉衍生物,并通过¹H NMR、¹³C NMR、¹⁹F NMR等进行了结构确证。采用MTT法评价了目标化合物对PC3(前列腺癌细胞)、LNCaP(前列腺癌细胞)、K562(人慢性髓系白血病细胞)、HeLa(宫颈癌细胞)和A549(人肺癌细胞)等肿瘤细胞株的生长抑制活性。结果显示,在5μmol/L浓度下,部分目标化合物对上述5种肿瘤细胞均具有较好的生长抑制活性,其中,化合物8c、13e对LNCaP细胞的IC₅₀(半数抑制浓度)分别为2.9和1.9μmol/L,值得进一步深入研究。     

哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物的设计、合成及其抗血小板聚集活性研究

以2,3-二氨基吡啶和2,3-丁二酮为起始原料,经环化、催化氢化和亲核取代反应合成了10个新型哌啶并[2,3-b]哌嗪类衍生物(3a~3j),其结构经¹H NMR、¹³C NMR和HR-MS确证。体外抗血小板聚集活性研究表明,化合物3d、3e、3g、3h和3j具有一定的抗血小板聚集作用,其中化合物3h(IC₅₀=1.24mmol/L)的活性显著优于母体化合物川芎嗪(IC₅₀=3.96mmol/L)和阳性药物阿司匹林(IC₅₀=2.41mmol/L)。     

新型N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺衍生物的合成及抗癌活性

以1,2,3-苯三甲酸为原料,依次经分子内脱水、胺解反应和酰胺缩合三步反应合成了19个新型N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺衍生物作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP-1）抑制剂（4a~4s）,其结构经¹H NMR,¹³C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了4a~4s对胰腺癌细胞系Capan-1的体外抗癌活性测试,测试结果显示：对Capan-1的抑制最强活性是4r（IC₅₀=0.19μM）,是模板化合物NMS-P118(IC₅₀=2.20μM)的11倍。      

新型苯丙氨酸三肽衍生物的合成及其抗乙肝病毒活性

以具有抗HBV活性的苯丙氨酸二肽化合物马蹄金素(MTS)为先导化合物,设计并合成了23个新型的苯丙氨酸三肽衍生物（4a~4h, 5, 6a, 6b和8a~8k）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和MS(ESI)表征。采用HepG2 2.2.15细胞为乙肝病毒载体,评价了目标化合物的抗HBV活性。结果表明：化合物5（IC₅₀=2.98 μM）、 6b（IC₅₀=0.62 μM）和8k（IC₅₀=5.07 μM）对HBV DNA复制的抑制活性优于MTS（IC₅₀=11.16 μM）。     

"一锅法"N-(2-苯甲酰胺苯基)-水杨醛亚胺/TiCl4·2THF催化乙烯聚合

报道了4个含苯甲酰胺取代的水杨醛亚胺配体: N-(2-苯甲酰胺苯基)-水杨醛亚胺(L1)、 N-(2-苯甲酰胺苯基)-3-甲基水杨醛亚胺(L2)、 N-(2-苯甲酰胺苯基)-3-叔丁基水杨醛亚胺(L3)和N-(2-苯甲酰胺苯基)-3,5-二溴水杨醛亚胺(L4)的合成, 采用 ¹H NMR和HRMS对其结构进行了表征. 在助催化剂甲基铝氧烷(MAO)作用下, 以L3与TiCl₄·2THF为模型催化体系, 在最佳陈化条件(陈化温度为25 ℃, 陈化时间为30 min, 配体与TiCl₄·2THF的摩尔比3∶1)下, 考察了L1~L4/TiCl₄·2THF催化体系Al/Ti摩尔比、 反应时间、 反应温度和聚合压力, 以及配体结构等对乙烯聚合的影响. 结果表明, 随着在水杨醛骨架上氧原子邻位取代基位阻的增大, 催化体系的活性及所得聚乙烯的分子量均有增加, 其中以L3的催化活性最高, 达到224 kg PE/(mol Ti?h). 采用高温 ¹H NMR, ¹³C NMR, GPC-IR和DSC等对由不同配体L1~L4/TiCl₄·2THF得到的聚乙烯样品的微观结构与热性能进行了分析与表征, 结果显示样品为线性高密度聚乙烯, M_n=5.9×10 ⁴~11.9×10 ⁴, 分子量分布(PDI)为21.9~72.1.     

新型醛糖还原酶抑制剂1-乙酰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基乙酸酯的合成及抑制活性

以4-氟肉桂酸为原料，依次经过硫酸氢钾氧化、开环加成和乙酸酐催化反应，合成了一种新型的醛糖还原酶抑制剂1-乙酰基-5-苯基-(4-氟)-1H-吡咯-3-基乙酸酯（4-F-APPA），总收率51%，纯度大于98%，其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和MS(ESI)表征。并研究了4-F-APPA的抑制活性。结果表明：4-F-APPA的IC₅₀为7.2×10^-2 μM，优于阳性对照药依帕司他。     

5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐的合成、表征及抗肿瘤活性

以芳香胺和4,4-二甲基-1-芳基-2-溴戊-3-酮为原料, 设计合成了29种新的5-苄基-4-叔丁基-2-芳氨基噻唑氢溴酸盐化合物; 其结构经¹H NMR和元素分析等确证. 体外抗肿瘤活性测试结果表明, 化合物A4, A5, A12和A29对人非小细胞肺癌细胞A549的IC₅₀值分别为0.016, 0.019, 0.019和0.026 μmol/mL, 与阳性对照物紫杉醇(IC₅₀值为0.022 μmol/mL)相当; 化合物A5, A7, A13, A14和A19对肝癌细胞Bel7402的IC₅₀值分别为0.021, 0.021, 0.026, 0.014和0.029 μmol/mL, 与阳性对照物紫杉醇的IC₅₀值(0.030 μmol/mL)相近. 利用倒置显微镜和Hoechst33342-PI双染色法观察了细胞经化合物处理后的形态变化.     

含吡唑酮基团的喹唑啉衍生物的合成及其作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂

双靶标酪氨酸激酶抑制剂在克服药物抗性和减少药物毒副作用方面具有重要作用,本文设计并合成了含有吡唑酮基团的喹唑啉衍生物作为EGFR/VEGFR-2双靶标酪氨酸激酶抑制剂。目标化合物由喹唑啉中间体和吡唑酮中间体通过亲核取代反应合成。喹唑啉中间体以2,3,4-三羟基苯甲酸为原料,通过酯化、硝化、还原、氯化和环化等反应合成;吡唑酮中间体以4-取代苯基肼盐酸盐为原料,通过甲基化和氧化等反应合成。目标化合物通过¹H NMR、¹³C NMR和HR-MS进行结构鉴定。分别采用ADP-Glo激酶活性检测方法和CCK-8法测定了目标化合物对EGFR和VEGFR-2的抑制活性以及对Hela细胞、A549细胞、HUVEC细胞的抗增殖活性,其对EGFR和VEGFR-2抑制活性IC₅₀值为10～899 nM, 15～712 nM;对部分在分子水平测定表现出较高活性的化合物进行了抗增殖活性测定,所选定的化合物对人肺癌A549细胞的半抑制浓度IC₅₀值为10～267 nM,对人脐静脉内皮细胞HUVEC的半抑制浓度IC_50...     

伊马替尼衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以4-硝基-2-氨基甲苯为起始原料,经加成、缩合、环化和还原反应制得中间体N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(4),再与取代酰氯反应,合成了7个新型伊马替尼衍生物（5a~5g）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS 表征。采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了5对人肝癌细胞(HepG₂)、子宫颈癌细胞（Hela）、肺癌细胞（H460）和乳腺癌细胞（MCF-7）体外抑制活性。结果显示：5e体外抑制活性最优,其IC₅₀分别为10.90±1.00 μmol·L^-1; 8.51±0.90 μmol·L^-1; 13.15±1.11 μmol·L^-1; 14.75±0.78 μmol·L^-1。     

N-(4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物的设计、合成及其抗肝癌活性

以4-羟基苯甲酸乙酯为原料,经烃化、水解、缩合、脱保护、磺酰化反应,合成了6个含有磺酰基取代的4-苯氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物。 其结构经¹H NMR、¹³C NMR和MS谱等技术手段进行了表征,并以索拉非尼为阳性对照药对HepG2细胞株进行了初步体外抗肝癌细胞增殖活性的评价。 实验发现,4-苯氧基-N-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)苯甲酰胺的体外抗肝癌生物活性优于索拉非尼,IC₅₀值为8.42 μmol/L。 研究结果表明,新结构4-苯氧基-N-(4-哌啶基)苯甲酰胺类化合物具有良好的抗肝癌活性。     

5-氟尿嘧啶修饰卟啉的合成及抗肿瘤活性

合成了一种5-氟尿嘧啶修饰的自由卟啉(5-[2-(5-氟尿嘧啶-3-基)乙氧基苯基]-10,15,20-三(4-甲氧基苯基)卟啉)及其2种金属卟啉配合物:5-[2-(5-氟尿嘧啶-3-基)乙氧基苯基]-10,15,20-三(4-甲氧基苯基)锰卟啉和5-[2-(5-氟尿嘧啶-3-基)乙氧基苯基]-10,15,20-三(4-甲氧基苯基)锌卟啉。 通过紫外可见光谱(UV-Vis)、红外光谱(IR)和核磁共振谱氢谱(¹H NMR)对目标化合物进行了结构表征。 用噻唑蓝法(MTT法)测定了自由卟啉、锰卟啉及锌卟啉分别对肺腺癌细胞株A549、肝癌细胞株Bel7402和人结肠癌细胞株HCT-8的抑制活性。 其中,锰卟啉对人结肠癌细胞株HCT-8的半抑制浓度为IC₅₀为17.8 mg/L,具有一定的细胞毒作用。     

新型2-氨基苯并咪唑类EGFRT790M抑制剂的合成及其生物活性

以1-氟-2-硝基芳烃和反式-4-氨基环己醇盐酸盐为原料,经亲核取代、还原、环化及缩合等反应合成了15个新型的2-氨基苯并咪唑类EGFR^T790M抑制剂(6a~6o),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。分别采用ELISA法和SRB法测定了6a~6o的体外酪氨酸激酶抑制活性和体外抗肿瘤活性。结果表明：6l对EGFR^T790M/L858R的抑制活性最好,其IC₅₀为45.6±18.8 nmol·L^-1,优于先导化合物N-{1-[(1R,4R)-4-羟基环己基]-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(6,IC₅₀为136.7±9.1 nmol·L^-1),且对EGFR^T790M的选择性高达219倍;6a, 6e, 6h和6i对人肺腺癌细胞(NCI 1975)的抑制活性较好,其IC₅₀值分别为1.929±0.347, 2.168±0.819, 2.335±0.787和1.930±0.529 μmol·L^-1,优于先导化合物6(2.653±1.395 μmol·L^-1)。     

柳叶五层龙正丁醇提取部分中的3个新酚性成分及其α-葡萄糖苷酶抑制活性

采用多种色谱分离方法从柳叶五层龙(Salacia cochinchinensis Lour)的茎叶中分离得到5个化合物. 通过一维(1D)及二维核磁共振波谱(2D NMR), 包括核磁共振氢谱(¹H NMR)、 核磁共振碳谱(¹³C NMR)、 异核单量子相关(HSQC)、 异核多键相关(HMBC)、 氢氢相关(¹H-¹H COSY)和旋转坐标中的欧沃豪斯增强光谱(ROESY), 以及红外光谱(IR)和电喷雾电离高分辨质谱(ESI-HRMS)等方法, 鉴定其结构分别为Salaciacochinoside A(1), 5'-O-3,4,5-trimethoxybenzoyl-β-D-apiofuranoside(2), 5-methoxy-anticerol A(3), 21α,30-dihydroxy-D∶A-friedooleanan-3-one(4)和21α,26-dihydroxyfriedelan-3-one(5). 化合物1~3为新化合物. α-葡萄糖苷酶抑制活性测试结果显示, 化合物1和3对α-葡萄糖苷酶具有显著的抑制作用, 其IC₅₀值分别为0.32和0.59 μmol/L; 化合物2, 4和5未表现出α-葡萄糖苷酶抑制活性.     

1-甲基-2-喹诺酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以喹啉类化合物为原料,经甲基化反应和氧化反应制得中间产物2-喹诺酮类化合物(2a~2c); 2a~2c经硝化反应制得7个硝化-2-喹诺酮类化合物{3a~3g); 3a, 3e~3g经移位取代反应合成了4个1-甲基化-4-氰化-2-喹诺酮类衍生物(4a, 4e~4g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(EI)确证。采用MTT法评价了化合物对MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2肿瘤细胞的抗增殖作用。研究结果表明：部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于喹啉系列物,其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹诺酮(3e)显著抑制六种肿瘤细胞的增殖,对A549的抑制活性最高,IC₅₀为2.05 μmol·L^-1; 1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹诺酮(4a)可选择性抑制A549和CT-26肿瘤细胞,IC₅₀分别为9.34 μmol·L^-1和18.43 μmol·L^-1。     

西柏三烯-4,6-二醇衍生物的合成及抗肿瘤活性

以烟草中含量丰富的大环二萜类化合物2,7,11-西柏三烯-4,6-二醇(CBT)为母体, 其C6位羟基经酯化/醚化, 合成了28个西柏三烯-4-醇-6-羧酸酯及西柏三烯-4-醇-6-烷氧类化合物. 采用核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)对目标化合物进行了结构表征, 并初步评价了其生物活性. 细胞毒活性测试结果表明, 部分化合物对肿瘤细胞的抑制作用与阳性对照顺铂相当, 其中α-2,7,11-西柏三烯-4-醇-6-O-苯乙酸酯(1i)对乳腺癌细胞株MCF-7的IC₅₀值为15.45 μmol/L, α-2,7,11-西柏三烯-4-醇-6-O-(2-氟)苯乙酸酯(1t)对肺癌细胞株SMMC-7721的IC₅₀值为11.44 μmol/L.