膜表面具有2-羟基-3-氯丙基或环氧丙基的对pH和离子强度敏感的新型磷酸酯囊泡

近年来,囊泡已被广泛应用于药物基因传导、人工模拟酶和纳米分子器件等研究领域,在对囊泡研究中,需要对囊泡进行某种包结或化学修饰,并对囊泡的稳定性及对物质的包结与释放进行可控操作．囊泡状态下使囊泡分子间聚合是提高囊泡稳定性的有效方法之一,苯乙烯等一些可进行聚合反应的基团已被导入囊泡中,我们曾在单长链烷基磷酸酯的亲水头部引入2-羟基3-氯丙基,进而将其转变成化学活性的环氧丙基.     

2,2-二甲基-1-[5-二茂铁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-酮的合成及其电化学性质

以乙酰基二茂铁为原料,经3步反应合成了一个新型的二茂铁衍生物——2,2-二甲基-1-[5-二茂铁基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-酮(4),其结构经1H NMR,ESI-MS,元素分析和X-射线单晶衍射表征。4属单斜晶系,P2(1)/c空间群,晶胞参数a=7.805 6(4),b=20.906 1(11),c=11.124 6(6),β=93.820(2)°,V=1 811.33(17)3,Z=4,Dc=1.482 g·cm-3,μ=0.872 mm-1,R1=0.034 8,wR2=0.089 2。采用循环伏安法研究了4的电化学性质。结果表明:4有一对可逆的氧化还原峰,Epa=0.640 V,Epc=0.482 V,ΔE=153 m V。     

合成(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂铁基乙胺的方法改进

二茂铁与乙酰氯经傅-克反应制得乙酰基二茂铁(1);1在Ru(Ⅱ)-(R,R)-TsDPEN催化下完成不对称氢转移制得手性仲醇(3);3酯化后再与二甲胺通过亲核取代反应合成了光学活性的(R)-(+)-N,N-二甲基-1-二茂铁基乙胺,总产率54.5%,其结构经1H NMR和IR确证。     

新型药物辅料2-羟丙基-β-环糊精的色谱分离纯化

利用薄层色谱方法对碱浓度为1.5%、β-环糊精∶环氧丙烷(摩尔比)=1∶21的条件下生成的2-羟丙基-β-环糊精进行了定性分析,并通过对展开剂的选择和优化,得到了3种能有效分离不同取代度2-羟丙基-β-环糊精的展开剂体系,分别为正丙醇-水-浓氨水(6∶3∶1,V/V),异丙醇-水-浓氨水(6∶4∶0.5,V/V)和乙醇-水-浓氨水(6∶3∶0.8,V/V)。通过以乙醇体系为洗脱剂的硅胶柱色谱对其进行分离纯化,得到了两种不同取代的2-羟丙基-β-环糊精。经过ESI-MS谱图分析,确定分离后产品分别为单取代和双取代2-羟丙基-β-环糊精。     

β-环糊精交联聚丙烯酸水凝胶的合成及其药物控制释放研究

采用1,3-二环己基碳化二亚胺(DCC)为缩合剂,通过β环糊精与丙烯酸的酯化反应合成了不同取代度的丙烯酸β环糊精酯(βCD6A),以此为单体与丙烯酸通过氧化还原自由基引发聚合,合成出了不同交联密度和不同环糊精含量的新型水凝胶(AAβCD6A).溶胀实验表明,该类水凝胶均具有pH敏感性,溶胀动力学实验进一步对其机理进行了探讨.选择苯丁酸氮芥(CHL)作为模型药物,考察了不同pH下AAβCD6A水凝胶对药物释放行为的影响.结果表明,pH=6.8时药物释放率均大于pH=2.0时药物释放率,环糊精的存在表现出促释作用.     

新型4-N-(二茂铁亚甲基)-6-甲硫基-3-乙基-3-己醇手性配体的合成

以L-甲硫氨酸为手性源,经酯化、缩合、还原氨化及格氏试剂反应,设计并合成了一种新型的含硫二茂铁基的β-氨基醇手性配体--4-N-(二茂铁亚甲基)-6-甲硫基-3-乙基-3-己醇,其结构经<'1>H NMR,<'13>C NMR,IR及HR-MS表征.     

酶触发聚合物囊泡-核交联胶束转变用于响应性抗菌剂释放

通过使用药物运载体系来提高抗菌物质的使用效率是应对抗生素耐药性的有效途径.本文报道了一种制备细菌酶响应聚合物囊泡作为"智能型"抗菌剂载体的方法.通过可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)制备的脂酶和硝基还原酶响应的二嵌段共聚物PEG-b-PA和PEG-b-PN,能够在水溶液中自组装形成聚合物囊泡组装体.该囊泡组装体在没有酶存在的条件下相对稳定,而在脂酶或硝基还原酶的作用下发生从囊泡到核交联胶束的形貌转变.基于这一转变过程实现了负载在囊泡中的抗菌剂(三氯生,抗菌肽Parasin Ⅰ和溶菌酶)的选择性释放,并研究了针对大肠杆菌(E.coli,革兰氏阴性菌)、金黄色葡萄球菌(S.aureus,革兰氏阳性菌)和白色念珠菌(C.albicans,真菌)的生长抑制效果.     

差别性释放两种药物的层层组装聚合物膜

基于层层组装技术制备了能够差别性释放2种药物的聚合物复合膜.通过大分子前体药物透明质酸-阿霉素(HA-DOX)与壳聚糖(HACC)的层层组装以及膜内后扩散负载甲氨喋呤二钠盐(MTX)的方法,实现了DOX和MTX 2种药物分子在聚合物膜中的负载.DOX和MTX在癌变组织的酸性环境下具有差别性的释放动力学,MTX在24 h内快速释放,而DOX长效缓释达10 d.细胞实验结果表明,差别性释放的DOX和MTX可有效地抑制癌细胞的增殖.     

高效液相色谱法分离测定3-取代-(R,S)-β-丙氨酸对映异构体

以1-氟-2,4-二硝基-5-L-缬氨酰胺(Marfey试剂)为衍生试剂,采用反相高效液相色谱法分离了3-取代-(R,S)-β- 丙氨酸对映异构体。采用梯度洗脱(流动相 A:体积分数为0.1%的三氟乙酸乙腈溶液;流动相B:体积分数为0.1%的三氟乙 酸水溶液)成功分离了 32种3-取代-(R,S)-β-丙氨酸衍生物,所有化合物都是R型异构体衍生物(R-L)较S型异构体衍生物 (S-L)先洗脱。除3-羟基苯和4-羟基苯的疏水参数较小,但其取代的β-丙氨酸衍生物的保留时间较长、分离因子较小外, 其他疏水参数大的取代基的β-丙氨酸衍生物保留时间都长于疏水参数小的取代基的β-丙氨酸衍生物。该文同时测定了R -和S-β-丙氨酸的对映体过剩值。     

自组装单层界面β-环糊精非电活性客体的电化学测定

提出了用电化学技术测定非电活性物质的新方法.利用合成的β-CD对甲苯磺酸基衍生物(Ts-β-CD)获得新型β-CD单层.虽然β-CD的覆盖率只有10%左右,但该单层对二茂铁表现出有效的主客体响应.界面上二茂铁的包络符合Langmuir吸附响应.利用Langmuir吸附等温式,得到二茂铁与β-环糊精形成包络物的包络常数为4.2×10~4mol-1·L二茂铁在该单层上的最大表面覆盖度为8.6×10~(-12)mol/cm2.当二茂铁溶液中含有非电活性物质间甲苯甲酸(mTA)或十二烷基磺酸钠(SDS)时,mTA和SDS与包络在电极表面的二茂铁发生客体竞争反应而使二茂铁的氧化还原峰电流降低.利用该原理,分别测定了非电活性物质mTA和SDS,线性范围分别为0.8~2.7μmol/L和5~100nmol/L.     

光学活性3-(1′-羟基乙基)-4-乙酰氧基-β-内酰胺的立体选择性合成

(1′R,3R,4R)-N-取代-3-(1′-羟基乙基)-4-乙酰氧基-β-内酰胺(3)是合成青霉烯和碳青霉烯类β-内酰胺抗生素的关键中间体.以廉价的L-抗坏血酸为原料,制得S-缩异丙氧叉甘油醛(5),与胺反应定量转变成相应的手性亚胺(6a～6d),6与双烯酮[2+2]环加成反应,高立体选择性地合成3(S)-乙酰基-β-内酰胺(Sa～8d),其非对映体过量由类似反应的80％提高到接近100％.8a经四步反应得到目标化合物3a.     

1,5-苯并硫氮杂卓-α-恶唑烷酮-β-内酰胺衍生物的光谱研究(Ⅱ)

苯并硫氮杂卓-β-内酰胺化合物是目前广泛用于临床的广谱抗生素药物.它的抗生素生理活性与其结构有着密切联系,为使该类化合物更具生理活性和优良药效,合成了五种新的1,5-苯并硫氮杂卓-α-恶唑烷酮-β-内酰胺衍生物,并用核磁共振(NMR)、质谱(MS)、红外光谱(1R)及元素分析确定了其衍生物结构,分析和讨论了该类衍生物的光谱特征及其规律,确定了该类衍生物结构的分析判据.     

鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉及其相关生物胺的高效液相色谱-电化学检测

建立了大鼠脑组织中6-羟基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉(6-OH-MTHβC)、5-羟色胺(5-HT)和5-羟吲哚乙酸(5-HIAA)含量的高效液相色谱-库仑阵列电化学检测(HPLC-ECD)方法。采用的色谱柱为DiscoveryHS F5柱(250 mm×4.6 mm,5 μm),流动相为缓冲液（40 mmol/L柠檬酸+20 mmol/L磷酸氢二钠+0.3 mmol/L乙二胺四乙酸二钠,pH 4.0）-甲醇（体积比为78∶22）混合液,流速为1 mL/min。6-OH-MTHβC、5-HT、5-HIAA在1.0～500.0 μg/L范围内线性关系良好(r>0.9992),检出限分别为0.56,0.26,0.53 μg/L,日内和日间精密度(以相对标准偏差表示)均低于6.1%,回收率分别为87.1%～98.2%,87.0%～95.3%,90.1%～97.7%。用该方法检测新生7 d的SD胎鼠脑内6-OH-MTHβC及5-HT、5-HIAA的含量,发现SD胎鼠在急性酒精中毒8 h后6-OH-MTHβC显著上升(P<0.05);而5-HT和5-HIAA的含量有所下降,但无显著性差异。该法简便、稳定、灵敏度高,适用于测定鼠脑组织中6-OH-MTHβC和5-HT,5-HIAA含量的相关研究。     

pH调控Y型分子筛负载阿霉素纳米药物制备及与MM-231细胞的作用

针对抗肿瘤小分子药物靶向性差、疗效低和毒副性大等缺陷,我们以Y型分子筛(YMS)为基体、阿霉素(DOX)为药物模型,通过pH调控,借助氢键和范德华力等物理作用力制备得到高负载Y型分子筛纳米药物体系(YMS?DOX)。采用UV?Vis、FT?IR、粒径和电位测试及荧光光谱证实YMS?DOX成功制备,且DOX的负载率可高达99.61%。体外药物释放测试发现YMS?DOX具有pH响应释放特性,在肿瘤环境中(pH=4.5)的药物释放量为正常生理环境(pH=7.4)中的3.8倍,表明其具有良好的药物输送特性。此外,利用流式细胞术和MTT测试法探究了YMS?DOX对乳腺癌细胞(MM?231)和树突细胞(DC)的细胞凋亡和毒性,结果表明YMS?DOX可以诱导肿瘤细胞凋亡,且可降低对正常细胞的毒副作用。     

β-1型木质素二聚体高温蒸汽气化机理的理论研究

以β-1型木质素二聚体为研究对象,采用以密度泛函理论B3LYP/6-31G(d,p)为基础的Gaussian工具包对该木质素二聚体的高温纯蒸汽气化反应过程进行了分子动力学模拟研究。结果表明,在木质素二聚体高温蒸汽气化的初反应中,R4和R5的反应焓变较小分别为243.9和323.2 kJ/mol,Cα-Cβ键和Cβ-C1键较易断裂。通过计算次反应路径的势垒,发现R4-1和R5-1反应的势垒较小分别为4.4和24.0 kJ/mol,因此,在该气化过程中会优先选择R4-1和R5-1路径。该反应路径最后得到的产物有甲醇、乙醇、苯酚、对羟基甲苯和对羟基苯甲醛,与实验产物吻合。     

(+)-1S,2R,5S-8-β萘基薄荷醇的合成

以R-(+)-Pulegone为起始原料经1,4-加成、溴代、水解、氧化等9步反应合成了手性辅助试剂(+)-1S,2R,5S-8-β-萘基薄荷醇及其差向异构体(一)-1R,2R,5S-8-β-萘基新薄荷醇,总收率分别为24.0%和22.6%.     

离子键交联聚合物囊泡的制备及对药物的负载与释放

通过双亲性接枝共聚物海藻酸钠接枝聚N-异丙基丙烯酰胺(SA-g-PNIPAM)与Ca2+之间的静电作用,在水溶液中制备了温度敏感性离子键交联聚合物囊泡,并以5-氟尿嘧啶(5-FU)为模型药物,研究了聚合物囊泡对5-FU的负载与释放性能。该囊泡疏水性的膜由海藻酸钠与Ca2+之间的静电作用复合形成。透射电镜研究表明,囊泡具有空心结构,直径在100~150nm左右。聚合物囊泡的最低临界溶解温度(LCST)为34.5℃左右。聚合物囊泡对5-FU具有较高的载药量和包封率,其药物释放速率随溶液p H值的增加而降低,随离子强度的增大而增大,表现出良好的环境响应性。     

二茂铁基β-二酮及其Cu(Ⅱ)、Ni(Ⅱ)配合物的燃速催化性质

合成了含有苯基的二茂铁β-二酮,并对其结构进行了表征.在核磁共振氢谱中,苯环上含有拉电子的硝基时,β-二酮烯醇式含量几乎是100%,而含有给电子的甲氧基时,其烯醇异构体含量下降到84%.当将其与Cu(II)或Ni(II)配位后,在紫外吸收光谱中,300 nm以下归属于Fe(d)-π*和芳基π-π*的跃迁向长波方向移动5~17 nm.热重-差示扫描量热法(TG-DSC)实验表明,添加二茂铁基β-二酮或它们的Cu(II)或Ni(II)配合物于高氯酸铵(AP)中,不仅在一定程度上抑制了AP高温热降解阶段的升华,而且可使AP的热降解温度提前,以Cu(II)配合物提前得更为显著,含有甲氧基的Cu(II)配合物可使AP的热降解温度提前87℃.因此相对于二茂铁β-二酮配体及Ni(II)配合物,Cu(II)配合物是更好的燃速催化剂.     

利用超分子接枝聚合物体系制备具有pH响应能力的高分子囊泡及其在药物控制释放方面的应用

利用自由基聚合的链转移反应,制备了以羧基为端基的聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM-COOH),然后以该聚合物作为亲水的侧链,利用其羧端基和聚(4-乙烯基吡啶)(PVPy)疏水主链上的吡啶基团间的相互作用,在共溶剂DMF中形成超分子两亲接枝聚合物体系,在上述体系中逐滴加入水可以使其通过自组装形成高分子囊泡.通过控制PVPy与PNIPAM-COOH的质量比在1～3之间,可以控制囊泡尺寸在130～330nm之间.由于囊泡中含有吡啶基团,因而该囊泡具有pH敏感性.以日落黄为药物模型,以这些pH敏感性囊泡作为药物载体,通过调节环境的pH值可以实现对药物的控制释放.     

共轭亚油酸与海藻酸钠囊泡化自组装纳米容器及其药物缓释性能

脂肪酸囊泡(FAV)是一类重要的纳米容器,然而其形成pH范围较窄且偏碱性环境,限制了其应用。 本文将共轭亚油酸(CLA)与海藻酸钠(SA)在近中性环境下共同自组装囊泡化纳米容器并提高其膜稳定性。动态激光光散射(DLS)和透射电子显微镜(TEM)结果表明,当SA质量分数为25%~50%时复合体系可在近中性条件下自组装形成50~250 nm尺寸的囊泡化纳米容器,且pH=7.4时随着质量分数增加囊泡化纳米容器直径增大。 根据SA和CLA在中性环境的物种存在形式推测,二者通过氢键作用驱动形成囊泡化纳米容器。 体外模拟释放实验表明,囊泡化纳米容器具有较高包覆率和较优缓释效果,有望应用于药物传输领域。