hCG和GnRHa诱发去垂体大鼠排卵及卵巢PA活性变化的比较研究

促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)能诱导去垂体大鼠排卵,与hCG相比,所诱导出的排卵时间提前2-4h.GnRH拮抗物能完全阻断GnRHa和hCG不是作用在同一受体部位上.GnRHa也同hCG一样,只增加卵巢中组织型纤蛋白溶酶原激活因子(tPA)活性,而对尿激酶型PA(uPA)无明显影响.由hCG和GnRHa所诱导的卵巢tPA活性皆在排卵前达到高峰;GnRHa也能刺激卵丘-卵母细胞复合体中tPA活性;注射hCG明显增加血清孕酮水平,而GnRHa对血清孕酮含量没有明显影响.实验说明,GnRHa和hCG诱导排卵可能都是通过增加卵巢中tPA的活性这一共同途径而实现的.     

液相色谱-串联质谱法测定人血浆中左炔诺孕酮

左炔诺孕酮为孕激素,具有较强抑制垂体分泌促性腺激素的作用而抑制排卵;它能使宫黏粘液变稠,阻碍精子穿透,又能使子宫内膜萎缩不利于孕卵着床,因而起到避孕作用.     

选择性M3受体拮抗剂的研究进展

M3受体是毒蕈碱型乙酰胆碱受体的亚型之一,在人体内分布广泛。选择性M3受体拮抗剂可以竞争性地与M3受体结合,主要用于膀胱过度活动症(OAB)、慢性阻塞性肺病(COPD)和肠道易激综合症(IBS)等疾病的治疗。与非选择性拮抗剂相比,选择性M3受体拮抗剂对中枢神经以及心脏的副作用大大降低。本文对已上市及处在不同研究阶段的选择性M3受体拮抗剂进行了综述。     

4-苄基哌啶类拮抗剂选择性识别hCCR3的分子模拟

以牛视网膜紫质X射线衍射晶体结构为模板, 参考定位突变实验数据, 采用配体支持同源模建(Ligand-supported homology modeling)方法构建了拮抗剂键合(Antagonist-bound)的人类趋化因子受体hCCR3和hCCR1的三维结构模型. 将一系列1,4-二取代哌啶类拮抗剂分别对接进优化后的hCCR3和hCCR1模型中, 以配体在hCCR3中的结合自由能理论值对-lgIC₅₀值进行线性回归, 确定性系数r²为0.94. 分析对接结果发现, 配体主要通过疏水芳香作用与hCCR3结合, 而4-苄基哌啶类拮抗剂对hCCR3产生选择性的主要原因在于配体的哌啶环与hCCR3中Tyr255(TM7)的苯酚侧链产生面对面的范德华作用, 而且hCCR3中处于结合口袋的EL2区的疏水性也为拮抗剂对hCCR3的选择性做出了贡献.     

高效液相色谱法测定人体内雷尼替丁的血药、尿药浓度

近年来,消化性溃疡的治疗由于H_2受体拮抗剂的应用,出现了显著的变化。1979年英国Glaxo公司制成一种高效H_2拮抗剂——雷尼替丁。此药较其他H_2拮抗剂作用强,是一个很有前途的药物。关于雷尼替丁药代动     

AT1受体的中药活性成分筛选模型及其作用机理研究

传统中药对治疗心血管类疾病疗效显著,例如钩藤、黄芪、益母草等在临床应用广泛.现代药理研究表明钩藤碱可以降压;黄芪中毛蕊异黄酮能舒张血管平滑肌、保护心脑血管;益母草碱可扩张微血管,改善血液流变异常,但它们分子层面作用机制尚不明确.首先以牛视紫红质蛋白为模板,模建出心血管疾病主要靶点AT1受体的三维结构.然后将AT1受体拮抗剂和中药活性成分与受体模型结合的作用方式进行了对比研究,据此提出了中药活性成分治疗心血管疾病的作用机理,并建立了AT1受体的中药活性成分筛选模型.结果表明:黄芪毛蕊异黄酮等中药活性成分能与AT1受体活性口袋中的残基发生氢键作用,结合方式与AT1受体拮抗剂相似.每一种AT1受体拮抗剂均与His183,Lys199,His256,Gln257,Ser105,Ser109,Tyr113,Asn200中多个发生氢键作用;黄芪毛蕊异黄酮与Try113,Lys199,Gln257,Ser105发生氢键作用.本研究从分子层面上阐释了一些中药活性小分子的治病机理,为进一步挖掘中药资源,研究AT1受体相关的心脑血管类药物,合理设计和筛选AT1受体的拮抗剂提供重要依据.     

膜蛋白选择性调节剂和具有抗癌活性天然产物的构效关系研究——常州大学陈新教授课题组研究方向简介

β2-肾上腺素受体(β2AR)是一种典型的G蛋白偶联受体(GPCR),长期作为研究GPCR调控机制的模型系统。β受体阻滞剂,即β2AR的正构拮抗剂,是用来治疗多种疾病的主干心血管药物。目前,所有已知的β2AR拮抗剂都是正构配体;别构拮抗剂有可能具有新颖的治疗特性。本课题组通过与美国杜克大学的结构生物学家合作,发现了第一个β2AR小分子别构拮抗剂CPD-15,并进行了后续的结构优化和作用机制研究。     

5-甲氧基色胺苯基哌嗪衍生物的合成及其α1-受体拮抗活性

α1-受体拮抗剂是目前临床治疗良性前列腺增生的一类有效药物,现有的α1-受体拮抗剂主要有喹唑啉类、哌啶类、苯基哌嗪类和苯乙胺类.综合已有的几类α1-受体拮抗剂的构效关系,我们发现多数苯基哌嗪类药物均具有较好的尿道组织选择性和α1-受体亚型选择性.     

GnRHa对去垂体大鼠卵巢tPA和PAI-1基因表达的调节

给去垂体大鼠注射促性腺激素释放激素(GnRH)的类似物(GnRHa)可诱导卵巢颗粒细胞(GC)和膜间质细胞(TI)组织型纤溶酶原激活因子(tPA)和抑制因子(PAI-1)基因在时间上和不同细胞间的协调表达。tPA主要由GC产生,GC也分泌少量PAI-1;而卵巢中的PAI-1主要由TI产生,TI也分泌少量tPA。在排卵前GC和TI中tPA mRNA和生物活性均达到高峰;与此相反,PAI-1的表达在GC和TI中却完全不同,TI中的PAI-1 mRNA和生物活性在tPA峰值前6h达到最高水平;而GC中的PAI-1峰值却出现在排卵后。上述变化与人绒毛膜促性腺激素(hCG)诱导正常大鼠排卵所引起的两种基因的表达的动力学变化无异。这些结果提示,hCG(通过PKA途径)和GnRHa(通过PKC途径)这两种不同的调控信号可通过各自不同的受体,经过不同的信息传递系统而最终影响tPA和PAI-1基因的相同的协调表达引起排卵。     

基于结构和药效团特征的人类腺苷受体拮抗剂选择性比较

腺苷受体是重要的治疗靶标,选择性腺苷受体拮抗剂具有广泛的临床应用前景.本文通过同源模建构建了腺苷A₁、A_2B和A₃受体的结构,采用LigandScout 3.12软件分别构建了腺苷受体四种亚型的拮抗剂药效团模型.然后利用Schrödinger程序中的Induced Fit Docking模块完成受体-拮抗剂结合模式的预测,并与药效团结果进行比对.结果发现,由于结合口袋部位的残基在家族间高度保守,模建得到的各个亚型受体的初始结构活性口袋部位极为相似,无法用于亚型选择性拮抗剂的识别.而腺苷受体四种亚型拮抗剂药效团的药效特征与空间排布都不同,并与以前突变实验信息相吻合.研究结果说明,结合口袋部位的优化是模建中的关键步骤,基于配体的药效团模型所包含的一系列药效特征元素如氢键受体、氢键供体、疏水基团、芳环中心,可以很好地表征受体结合部位氢键、疏水空腔的位置及其方向.本文研究结果可以为进一步的优化同源模建结果,寻找新型的人类腺苷受体选择性拮抗剂提供理论依据.     

P2Y12受体拮抗剂定量构效关系的研究

P2Y12受体拮抗剂是一类重要的抗血小板药物,研究分子活性与其结构参数的关系,对于合成新的P2Y12受体拮抗剂具有一定指导作用.选用178个结构多样的P2Y12受体拮抗剂分子作为数据集,随机选取了143个P2Y12受体拮抗剂作为训练集,剩余分子作为检验集.采用多元线性回归(MLR)方法和主成分回归分析(PCA)方法对每个分子的636个分子参数进行线性回归分析.MLR所建模型的结果为:训练集R2=0.800,检验集R2=0.834;PCA模型结果为:训练集R2=0.545,检验集R2=0.665.相比之下MLR法所建模型具有良好的预测性和可靠性.通过模型分析,确定了影响分子活性的关键因素.以上模型对筛选和合成新型高效P2Y12受体拮抗剂提供了一定理论指导.     

神经介素B受体与拮抗剂、激动剂的分子模拟研究

大鼠神经介素B受体(rat neuromedin B receptor, rNMBR)属于G蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR) A家族的成员. GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标. 关于rNMBR与内源性激动剂神经介素B (neuromedin B, NMB)以及与非肽类拮抗剂pd168368作用机制的研究对于合理设计受体药物分子有重要的指导意义. 在这一研究中, 我们使用同源模建, 构建受体的三维结构, 进行分子对接和分子动力学的计算. 基于受体三维结构, 通过10 ns的空载受体、激动剂-受体、拮抗剂-受体的分子动力学模拟, 探讨受体与激动剂与拮抗剂的作用机制. 研究表明rNMB-R中跨膜(transmembrane, TM)螺旋3, 5, 6, 7参与配体的结合. NMB与受体的结合, 使受体转变为活性构象, 而受体同拮抗剂pd168368恰好相反.     

天冬酰胺的环化缩合反应及其在合成拮抗剂与吗啡肽中的应用

天冬酰胺的环化缩合反应及其在合成拮抗剂与吗啡肽中的应用;四氢嘧啶酮;构象;内源性吗啡肽     

甾体口服避孕药

甾体口服避孕药在美国和西欧各国均已广泛应用,据称效果良好。服药后的征象是无排卵而有月经,因此比较接近于生理状态,易为妇女所接受。副作用     

壳聚糖微球用于LHRH拮抗剂类似物缓释体系的研究

研究壳聚糖微球对促黄体生成激素释放激素（ＬＨＲＨ）拮抗剂类似物（ＴＸ４６）的吸附与释放，考察了影响吸附与释放的因素，得到了各种不同微球对ＴＸ４６的吸附与释放平衡曲线，为ＬＨＲＨ拮抗剂用于生育控制及其它临床应用提供了初步的实验依据。     

大鼠滤泡纤蛋白溶酶原激活因子及抑制因子的相互作用和调节

本文证明卵巢滤泡分泌两种纤蛋白溶酶原激活因子(即tPA和uPA)和一种抑制因子(PAI),并研究了这些因子的相互作用和调节。实验证明,只有tPA,而不是uPA受促性腺激素调节,并在排卵前达到高峰。PAI主要是由内膜-间质细胞分泌的,也受促性腺激素的调节。PA和PAI的相互结合可完全抑制和部分抑制卵巢细胞PA活性。上述资料提示,滤泡的PA以及PAI间的相互作用可能在排卵机制和维持卵巢的正常生理功能中起重要作用。     

盐酸尼非卡兰的合成

盐酸尼非卡兰(Nifekalant Hydrochloride,1)系新型Ⅲ类抗心律失常药物,其注射剂于1999年6月在日本以"シンビツト注"商品名上市,属非选择性钾通道拮抗剂,能有效控制折返引起的快速室性心律失常,对缺血性心律失常有较好疗效.另外,盐酸尼非卡兰能延长大鼠冠脉结扎-再灌模型的QT间期,并降低再灌后持续性室颤发生率.盐酸尼非卡兰与其它抗心律失常药物相比更安全、广谱、高效,有望成为器质性心脏病患者防治室性心律失常的首选药物[1].     

长效LHRH拮抗剂的设计、合成和生物活性

根据抗蛋白酶降解的长效肽设计思想, 合成了一系列新型结构的LHRH拮抗剂类似物. 体内生物活性评价结果表明, 所设计的多肽具有比母体肽和阳性对照更长的体内抑制睾酮作用时间和较低的最低有效剂量, 证实了该设计思想的可行性, 并为开发长效LHRH拮抗剂药物提供了新的候选化合物.     

P物质在脊髓水平痛觉传递与痛觉调制中的双重作用

本文在大鼠脊髓背角观察到微电泳导入P物质可激活那些伤害感受神经元,进一步支持P物质在痛觉传递中的作用。本文还以同样参数导入P物质可明显抑制伤害性反应,横断脊髓背半部仍能产生这种镇痛效应.若事先导入纳洛酮,多数(5/6)不能阻断P物质的效应,而事先导入荷包牡丹碱,则多数(5/6)被阻断,以上结果说明P物质在脊髓也有镇痛效应,推测与有γ-氨基丁酸参与的突触前抑制有关。另外,用对氯苯丙氨酸抑制5-羟色胺合成后,刺激中缝大核仍能抑制背角伤害性反应,且能被事先导入P物质拮抗剂所阻断。因此,P物质有可能参与脊髓痛觉传递的下行性调制。     

N-甲基-1-甲硫基-2-硝基乙烯胺的合成新工艺研究

雷尼替丁(Ranitidine)为一种选择性的H2受体拮抗剂,能有效抑制组胺、五肽胃泌素及食物刺激后引起的胃酸分泌,降低胃酸和胃酶的活性,且对胃泌素及性激素的分泌无影响。主要用于治疗十二指肠溃疡、良性胃溃疡、术后溃疡、反流性食管炎及卓-艾综合症等[1]。N-甲基-1-甲硫基-2-硝基