新型吡唑并[1,5-a]嘧啶-氮芥衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

吡唑并嘧啶是一类具有广泛生物活性的杂环结构母体,同时,氮芥类药物被广泛应用于临床治疗癌症。本文基于药物设计的拼合原理,以简单易得的原料制备取代吡唑并[1,5-a]嘧啶中间体,通过将其与苯胺氮芥组分进行拼接,合成了一系列新型吡唑并[1,5-a]嘧啶-氮芥化合物,并评估了目标化合物对五种不同肿瘤细胞（HepG2,SH-SY5Y,A549,MCF-7和DU145）的抗增殖活性。结果表明,化合物9a～9g 对A549,HepG2和SH-SY5Y肿瘤细胞表现出很好的抑制活性,其中化合物9b的抑制活性分别为7.44,3.69和0.84 μmol/L,活性高于参考药物索拉菲尼和美法仑。     

含肟醚的新型三唑并嘧啶衍生物的合成及除草活性研究

2-巯基-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶(6)与氯乙醛或氯丙酮反应生成5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-硫丙酮(硫乙醛) (7). 中间体7与O-烷基(芳基)羟胺(5)反应得到目标化合物1-(5,7-二甲基-1,2,4三唑[1,5-a]嘧啶-2-硫)乙醛-O-烷基肟醚(9), 2-(5,7-二甲基-1,2,4三唑[1,5-a]嘧啶-2-硫)丙酮O-烷基肟醚(10). 初步生物活性测试结果表明部分化合物具有较好的除草活性.     

5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-氧乙酰腙类衍生物的合成与生物活性

以5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-甲硫醚为起始原料, 设计合成了15个新型的5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-氧乙酰腙及10个(R)-5,7-二甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-2-氧(α-甲基)乙酰腙类化合物, 通过元素分析、 MS和 1H NMR对所合成的化合物进行了结构表征. 初步生物活性测试结果表明, 部分化合物表现出不同程度的除草及杀菌活性. 目标化合物中引入手性中心有利于生物活性的提高.     

7-取代-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮衍生物的合成及抗炎活性的研究

本文设计合成一系列7-取代-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1a-p)类衍生物,并用小鼠耳肿胀法测定其抗炎活性。其中,在100 mg·kg~(-1)剂量下,三个化合物的抗炎活性优于阳性对照药吲哚美辛,而化合物7-(4-甲氧基苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5(4H)-酮(1k)表现出最强的抗炎活性,其耳肿胀抑制率为70.71%,具有进一步研究的价值。     

2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类衍生物的合成及抑菌活性研究

以2-苄硫基-5-甲基-7-羟基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶为起始原料,设计合成了24个新型的2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类化合物5a～5x,通过1H NMR,IR,MS和元素分析对目标化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,在50μg/mL浓度下,N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-4-甲氧基苯甲醛腙(5k),N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-2-氯-5-硝基苯甲醛腙(5p)和N-[2-苄砜基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰基]-苯丙烯醛腙(5s)对黄瓜灰霉病菌的抑制率均超过70%.     

新型四唑[1,5-a]并嘧啶-5,7-二醇衍生物的合成及对Cdc25B抑制活性评价

以5-氨基四唑与丙二酸二乙酯为原料设计并合成了四唑[1,5-a]并嘧啶-5,7-二醇(1)和13个新型6-芳基偶氮四唑[1,5-a]并嘧啶-5,7-二醇(2a~2m)。通过¹H NMR, ¹³C NMR, IR, ESI-MS和元素分析等方法对其进行了结构表征。对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)抑制活性筛选,结果表明:化合物2b, 2c, 2h, 2i和2m对Cdc25B具有抑制作用,其抑制率可高达97.66%。     

7-氨基-6-芳基偶氮-5-羟基吡唑[1,5-a]并嘧啶-3-甲酸乙酯的合成

以氰乙酸乙酯和原甲酸三乙酯为原料,经过缩合、肼解、关环、重氮化及偶合等反应合成了13个新型的嘌呤类似物7-氨基-6-芳基偶氮-5-羟基吡唑[1,5-a]并嘧啶-3-甲酸乙酯(5a-5m)。通过IR、~1H NMR、MS和元素分析确定了所得化合物的结构。     

5-(4-氟苯基)-N-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺的合成及其抗肿瘤活性

以乙氧基甲叉基氰乙酸乙酯和对氟苯乙酮为起始原料,设计并合成了新化合物5-(4-氟苯基)-N-1-(3-羟基金刚烷基)-7-三氟甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-酰胺(7),其结构经~1H NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法测定了其对人乳腺癌细胞(Bcap-37)、人宫颈癌细胞(He La229)、人肝癌细胞(QGY-7701)和人肺癌细胞(A549)体外抗肿瘤细胞的增殖活性。结果表明:7对受试细胞的抑制活性较好,其IC_(50)值分别为23.9μmol·L~(-1),29.8μmol·L~(-1),31.4μmol·L~(-1)和21.7μmol·L~(-1)。     

2-苄硫基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类衍生物的合成及其抑菌活性

采用活性单元拼接法在1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶环的2-位和7-位分别引入苄基硫醚和不同的酰腙单元,设计并合成了12个新型2-苄硫基-5-甲基-1,2,4-三唑并[1,5-a]嘧啶-7-氧乙酰腙类衍生物(1a～1l),其结构经1H NMR,IR,MS和元素分析表征。初步生物活性测试结果表明,1a～1l对黄瓜灰霉菌具有明显的抑制活性。     

取代1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物的合成与生物活性

以肼基取代嘧啶为起始原料, 设计合成了16个新型的5-甲硫基-7-氯-1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-氧苄醚类及35个取代1,2,4-三唑并[1,5-c]嘧啶-2-氧苯醚类化合物, 通过元素分析、MS和1H NMR对所合成的化合物进行了结构表征. 初步生测结果表明, 部分化合物表现出不同程度的除草及杀菌活性.     

咪唑并吡啶化合物的合成研究进展

咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物, 在医药、农药和染料工业有着广泛的应用. 该类化合物由于其特定的生理活性以及和吲哚、氮杂吲哚等在结构上的类似性, 引起了人们广泛的兴趣. 常见的咪唑并吡啶类化合物有咪唑并[1,2-a]吡啶、咪唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[4,5-b]吡啶和咪唑并[4,5-c]吡啶等类型. 以咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[1,5-a]吡啶化合物为例, 阐述该类化合物近十年来的合成研究进展.     

含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物的设计合成及其生物活性研究

利用药物设计中的生物活性基团拼接原理,设计合成了13个含吲哚的吡唑并[3,4-d]嘧啶衍生物.目标化合物均经核磁共振氢谱(1H NMR)、核磁共振碳谱(13C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)进行了结构确证.对4株肿瘤细胞(HeLa、MGC-803、MCF-7、BEL-7404)的体外抗增殖活性实验结果表明,目标化合物均表现出一定的抗肿瘤活性,MCF-7、MGC-803肿瘤细胞株敏感度高于HeLa和BEL-7404.其中, 6-[(6-甲氧羰基吲哚-3-基)硫基]-1-苯基-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(5m)表现出较好的体外肿瘤抑制活性,对MCF-7、MGC-80和HeLa细胞的IC50均小于30μmol·L^-1,对MCF-7的IC50值为(4.02±0.92)μmol·L^-1,优于对照药物依托泊苷(10.1±0.62μmol·L^-1)和羟喜树碱(5.93±0.56μmol·L^-1).拓扑异构酶抑制实验结果表明,此类化合物对TopoII有选择性抑制活性,所有化合物对TopoⅡ表现出不同程度抑制活性,对Topo Ⅰ未表现出抑制活性.     

嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展

综述了近几十年来在医药和农药领域具有广泛用途的嘧啶并嘧啶类化合物的合成研究进展,介绍了三大类嘧啶并嘧啶类化合物的主要结构类型:嘧啶并[1,2-a]嘧啶类化合物、嘧啶并[4,5-d]嘧啶类化合物、嘧啶并[5,4-d]嘧啶类化合物的相关合成方法及新进展.     

新型含吡唑的噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮为原料,经Vilsmeier-Haack反应和Biginelli反应制得4-(5-氯-3-甲基-1-苯基-唑-4-基)-5-甲酸乙酯-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮(3);3与芳醛经Knoevenagel反应合成了5个新型的含吡唑的噻唑[3,2-a]并嘧啶类化合物(5a~5e),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和ESI-MS表征。采用MTT法测定了5a~5e的抗肿瘤活性。结果表明:5a~5e对人前列腺癌PC-3细胞均具有一定的体外抗增殖活性,其中2-【4-{[6-(乙氧羰酯)-5-(5-氯-3-甲基-1-苯基-吡唑-4-基)-3-氧代-7-甲基-噻唑并[3,2-a]嘧啶-2(5H)-亚基]甲基}苯氧基】乙酸(5a)活性最强,其IC50为44.45μM。     

吡唑并[1,5-a]嘧啶类c-Met激酶抑制剂的合成及生物活性研究

设计并合成了5,6-二甲基-7-(2-氟-4-氨基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶类c-Met激酶抑制剂.以3-氨基吡唑和2-甲基-乙酰乙酸乙酯为起始原料,经5步反应合成了11个未见文献报道的吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物,通过氢谱、碳谱、高分辨质谱等方法对所合成的化合物进行了结构表征.采用噻唑蓝法(MTT)的方法和酶联免疫吸附测定(ELISA)方法检测部分新化合物的生物活性.     

新型四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶酮衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以环己酮为原料,利用Gewald反应合成了6个3-烷基-5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物和17个3-亚苄基胺基四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮衍生物,通过1H NMR、13C NMR、IR和MS对所合成的化合物进行了结构表征,并对所合成化合物进行了抗肿瘤活性的筛选.结果表明4个化合物对人鼻咽癌细胞株(KB)和鼻咽鳞癌细胞株(CNE2)两种肿瘤细胞株表现出一定程度的抑制活性.     

Dorsomorphin的合成

以2-氯甲基吡啶盐酸盐为原料,经氰基化、缩合和环合反应制得4-（4-吡啶基）-1H-吡唑-5-胺（5）; 5与2-（4-甲氧基苯基）丙二醛经缩合反应制得化合物6-（4-甲氧基苯基）-3-（4-吡啶基)吡唑并［1,5-a］嘧啶（9）; 9经脱甲基和成醚反应合成了骨形态生成蛋白受体及腺苷酸活化蛋白激酶抑制剂Dorsomorphin,总收率24%,其结构经¹H NMR和MS(ESI)确证。     

含1,2,3-三氮唑基团的新型四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶衍生物的合成与抗肿瘤活性研究

以4-氯-2-甲硫基-6-丙炔氧基嘧啶为原料,依次经Williamson醚合成、氧化和聚合反应制得新型四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶母体(4),并通过点击化学反应合成了4个结构新颖的含1,2,3-三氮唑基团的四氧杂杯[2]芳烃[2]嘧啶衍生物(5a^5d),其结构经1H MNR,13C MNR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法研究了5a^5d对人宫颈癌细胞(Hela),人乳腺癌细胞(MCF-7),人肝癌细胞(HepG2)和人肺癌细胞(A549)的体外抗肿瘤活性。结果表明:化合物5a对MCF-7具有明显的抑制活性,在50μM浓度下抑制率可达82%,优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。     

I2催化β-酮腈与1H-吡唑-5-胺的环化反应(英文)

开发了一种碘催化的1H-吡唑-5-胺和β-酮基腈的环化反应,用来合成吡唑并[1,5-a]嘧啶.该方法提供了获得结构多样的吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物的有效途径,其产率可达到良好至优秀.该方法具有反应条件简单温和、底物范围广等优点,并可以克级规模放大反应.     

1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物的设计、合成和生物活性研究

为了寻求新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑和1,3,4-噻二唑衍生物,对这些化合物在人类四种癌细胞:B-16(皮肤黑色素瘤细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、U87(人原发性胶质母细胞瘤细胞)和A549(人非小细胞肺癌细胞)进行抗肿瘤活性评价.结果显示部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,尤其是5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(2-甲氧基苯基)酰胺(8b)]和5-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}-[1,3,4-噻二唑-2-羧酸(4-甲氧基苯基)酰胺(8c)],对四种癌细胞都显示出较高的抗肿瘤活性,其抑制活性均优于阳性对照达沙替尼,随后对这类化合物抑制肿瘤的可能靶点开展了进一步研究.