新型嘧啶-水杨酸类抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

乙酰羟酸合成酶(Acetohydroxyacid synthase, AHAS)是一类重要的除草剂靶标,但是靶向AHAS的抑制剂是所有除草剂类型中抗性最为严重的一类,因此设计具有反抗性的AHAS抑制剂显得尤为必要.本工作基于前期低抗性AHAS抑制剂结构,利用"构象柔性度分析"的设计策略合理增加分子柔性,设计并合成了13个含"双氧桥"结构的嘧啶水杨酸类抑制剂.目标分子均经过氢谱(~1H NMR)、碳谱(~(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证.酶水平活性结果显示,部分化合物对P197L突变体表现出了微摩尔水平的抑制作用,特别是2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟-4-硝基苯氧基)-4-甲基苯甲酸(6l)对P197L突变体表现出了良好的反抗性.盆栽除草活性结果表明,个别化合物对抗性杂草播娘蒿具有一定的除草活性,其中2-((4,6-二甲氧基嘧啶-2-基)氧基)-6-(2-氟苯氧基)-4-甲基苯甲酸(6b)在150g ai/ha浓度下,对敏感生物型播娘蒿和抗性播娘蒿均达到80%的除草防效,具有进一步深入研究的价值.     

含喹唑啉二酮片段的新型三酮类化合物的合成及生物活性

对羟苯基丙酮酸双氧化酶(EC 1.13.11.27,HPPD)是一个重要的除草剂作用靶标.为了寻找具有高效除草活性的新型HPPD抑制剂,在前期研究的基础上设计合成了24个含有喹唑啉二酮结构的三酮类化合物9a~9x.所合成的化合物均经过1H NMR,13C NMR和HRMS的表征.以来源于拟南芥的HPPD(At HPPD)为测试对象进行酶抑制活性筛选,结果表明所合成的大部分化合物对At HPPD均表现出了较好的抑制效果,其中化合物9i的Ki值为0.005μmol/L,显著优于商品化对照药剂硝磺草酮(Ki=0.013μmol/L).进一步温室盆栽筛选结果表明,多数化合物在150 g ai/ha的剂量下对六种供试杂草中的至少一种表现出80%以上的防效,特别是化合物9g在37.5 g ai/ha的低剂量下对所测试的六种杂草中的四种仍表现出了大于85%的抑制效果,同时9g在150 g ai/ha的剂量下对水稻和小麦均表现出了很好的作物安全性,可以作为先导化合物供进一步深入研究.     

蛋白质翻译后脂修饰的结构和功能分析:靶向细胞脂信号

蛋白质翻译后脂修饰是指蛋白质在核糖体合成后与疏水脂质分子的共价结合.在已知共价化学修饰中,脂质分子独特的物理化学性质赋予了蛋白质特殊的结构和功能,并极大地影响蛋白质的膜锚定能力、转运和定位途径、信号转导以及蛋白质相互作用等.多样化的脂质结构和结合方式决定了脂修饰蛋白功能的复杂性,这些脂修饰蛋白与其他已知或未知修饰蛋白一起,在细胞多层次交叉调控信号转导通路中互相影响,协同作用,从而实现对生理活动的精细调控.开展蛋白质翻译后脂修饰结构与功能分析是揭示微生物感染、免疫调节、肿瘤发生发展等机制的重要途径,对发现和筛选疾病标志物以及挖掘新型药物靶标具有重要意义.     

反式硫代环磷酰基硫脲的合成及性质研究

采用反式２－异硫氰式－４－基基－５，５－二甲基－２－硫代－１，３，２－二氧磷杂环己烷与不同胺的加成反应合成了１３个的反式环状硫代磷酰基硫脲衍生物，生物活性初步测试表明，部分化合物具有杀菌及植物生长调节活性，本文首次报道了２－氯－苯基－５，５－二甲基－２－硫代－１，３，２－二氧磷杂环己烷与硫氰酸钾反应的立体化学。     

生物合理设计光系统Ⅱ抑制剂研究(Ⅴ)——取代苯甲酰胺基丙烯酸乙酯和新型嘧啶酮类化合物的合成及其Hill反应抑制活性

基于Dl蛋白结构模型,设计并合成了取代苯甲酰胺基丙烯酸乙酯及有关成环化合物嘧啶酮,通过X射线衍射确定了2-芳基-5-乙氧甲酰基-6-甲硫基-4-嘧啶酮的结构.生物活性测定结果表明,部分化合物显示出一定的Hill反应抑制活性.     

含1,2,4-三唑杂环的新型Strobilurins衍生物的合成及杀菌活性

为了寻找新的高活性先导化合物, 设计合成了14个未见文献报道的Strobilurins类衍生物, 结构经MS, ¹H NMR, 元素分析确认. 并用X-ray单晶衍射测定了(E)-3-甲氧基-2-[(5-甲基-4-邻溴代苯亚甲基亚胺基-1,2,4-三唑)-3-硫亚甲基]-苯基丙烯酸甲酯(5i)的晶体结构, 证实了分子中的两个C＝C均为E-式构型. 初步生物活性测试结果表明, 在实验浓度下部分化合物具有一定的杀菌活性.     

2-氯-2-氧代(硫代)-1, 3, 2-二氧磷杂环己烷的甲醇解及其开环 异构化反应

报道了trans-2-氧代-2-氯-4-苯基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷以及cis-2-硫代-2-氯-4-苯基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧磷杂环己烷甲醇解反应的立体化学。结果表明,反应体系的酸碱性对前者甲醇解反应的立体化学有着重要影响。而硫代环磷酰氯在碱性条件下的甲醇解反应存在一个开环异构化过程。     

肟醚-酰胺衍生物的合成与生物活性研究

为了寻找高效、低毒的新农药,采用活性结构拼接法设计并合成了12个新型肟醚-酰胺类化合物,其结构均经1HNMR、IR、LC/MS及元素分析确证。初步生物活性测定结果显示,部分化合物具有明显的杀菌活性,其中化合物3a和3h在500mg/L的浓度下对小麦白粉病菌的盆栽活性均达80%以上。     

以ALS为靶标的新型除草剂的分子设计,合成及生物活性…

在合成标题化合物的基础上，测定了其晶体结构，由于苯环邻位取代基的差异，导致了两者在空间构象上的极大差异，从而引起它们生物活性的绝然不同。与磺酰脲类除草剂的晶体结构进行比较后发现，这两类除草剂的空间构象与生物活性间的关系是完全一致的，从而进一步说明了它们与ＡＬＳ可能具有相同的结合位点。