新型3-取代苯甲酰基-4-取代噻吩基吡咯类化合物的合成及抗肿瘤活性研究

以取代苯乙酮和取代噻吩-2-甲醛为原料,经过Aldol缩合和Van Leusen吡咯合成法合成了29个未见文献报道的3-取代苯甲酰基-4-取代噻吩基吡咯类化合物2a~5c.以噻唑蓝(MTT)法测定目标化合物对人结肠癌细胞(HCT-116)、人胃腺癌细胞(SGC-7901)、人宫颈癌细胞(Hela)和H人脐静脉血管内皮细胞(UVEC)的细胞增殖抑制活性,结果显示化合物2c,2i,3i,3j,4a~4f和5c对HCT-116细胞有较强(IC_(50)≤20μmol·L~(-1))或中等(20μmol·L~(-1)IC_(50)≤50μmol·L~(-1))增殖抑制作用;化合物2j对Hela细胞有较强增值抑制作用,其IC_(50)值为4.3μmol·L~(-1),化合物2i,3j对Hela细胞有中等增殖抑制作用;化合物3j对SGC-7901细胞有较强增殖抑制作用,化合物2i对SGC-7901细胞有中等增殖抑制作用.几乎所有化合物对HUVEC细胞无显著增殖抑制作用,具有高选择性.     

含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价（英文）

为了寻找高效的新型抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型含三氟甲基的2,4-取代嘧啶衍生物,并对目标化合物在EC-109(人食管癌细胞),MGC-803(人胃癌细胞),PC-3(人前列腺癌细胞)和HepG-2(人肝癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示部分化合物对PC-3表现出中度至强效的抗肿瘤活性.其中, 2-(((4-((1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基)-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基)硫基)甲基)苯并[d]噻唑(13w)对PC-3具有较强的抗肿瘤活性, IC_(50)为1.76μmol·L~(-1),抗肿瘤活性明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶.     

环氧合酶-2/5-脂氧合酶(COX-2/5-LOX)双重抑制剂吲哚-2-酰胺衍生物的合成及其抗增殖活性（英文）

设计并合成了一系列新的吲哚-2-酰胺衍生物作为环氧合酶-2/5-脂氧合酶(COX-2/5-LOX)双重抑制剂,并评估了它们的抗增殖活性.其中,(5-氯-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(12h)对人结肠癌细胞(HCT-116)、人胃癌细胞(SGC-7901)和人非小细胞肺癌细胞(A549)的抑制活性强于塞来昔布;(5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)甲酮(7b)对A549 (IC_(50)=6.47μmol·L~(-1))和HCT-116 (IC_(50)=13.80μmol·L~(-1))细胞表现出显著的抗增殖活性.化合物7b作为抗增殖实验中最具潜力的化合物,显示出良好的COX-2(IC_(50)=85.04nmol·L~(-1))和5-LOX (IC_(50)=125.3 nmol·L~(-1))抑制活性.对接分析表明,吲哚环上的取代基有利于改善化合物与酶的亲和力.进一步的研究证实7b可以剂量依赖性地诱导A549细胞凋亡.     

双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物的合成与抗肿瘤活性（英文）

为寻找高效、低毒的抗肿瘤候选化合物,以1-杂环取代-β-咔啉-3-羧酸乙酯为原料,合成了一系列的双-(1-杂环-β-咔啉)-3-烷氨基衍生物.所有目标化合物经~~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS进行结构确证.以顺铂为阳性对照药,采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了目标化合物体外抗肿瘤(22RV1,SK-OV-3,MCF-7,BGC-823,A375和769-P等10株细胞)活性.结果显示化合物5a~5h与阳性对照药和单取代β-咔啉衍生物相比具有很好的抗肿瘤活性,其IC_(50)值均小于10μmol·L~(-1),特别是化合物5d对769-P的抑制活性达到0.8μmol·L~(-1),化合物5h对22RV1的抑制活性达到0.6μmol·L~(-1).     

异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代靛红,(E)-硝基异噁唑芳烯烃和苯基甘氨酸为原料,乙腈为溶剂,经1,3-偶极子3+2环加成反应合成了8个新型的异噁唑拼接吡咯螺环氧化吲哚化合物(3a~3h),产率41%~62%,d/r值为2∶1~10∶1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-ESI-MS表征。采用MTT法研究了3a~3h对人肺癌细胞(A549),人前列腺(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3a,3b和3c分别对K562,PC-3和A549具有较好的抑制活性,其对应的IC50为16.0μmol·L~(-1),21.2μmol·L~(-1)和24.4μmol·L~(-1),优于顺铂(26.1μmol·L~(-1),27.2μmol·L~(-1)和25.6μmol·L~(-1))。     

新型2-取代氨基-5-(N-异丙基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-噻二唑类衍生物的合成及抗肿瘤活性

以N-异丙基-9H-咔唑为起始原料,经取代、氧化、环合、酰化4步反应合成了7个新型2-取代氨基-5-(N-异丙基-9H-咔唑-2-基)-1,3,4-噻二唑类化合物(1a～1g),其结构经~1H NMR,~(13)C NMR, MS(ESI)和元素分析表征。采用MTT法测定了1a～1g对5种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果表明:1a～1g对人正常VEC细胞的抑制活性弱于5-FU。1d和1e对人白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HCT-8),1e对人肺癌细胞(A549细胞),以及1g对人结肠癌细胞(HCT-8)的抑制活性(IC_(50)≤9.28μmol·L~(-1))均与5-FU相当。     

(E)-4-取代-1-(喹啉-3-基亚甲基)硫代氨基脲的合成及抗肿瘤活性研究

设计合成(E)-4-取代-1-(喹啉-3-基亚甲基)硫代氨基脲衍生物,并对其体外抗结肠癌性进行研究。以不同硫代异氰酸酯为起始原料,经缩合等反应合成了目标化合物,采用MTT法研究了目标化合物对人结肠癌HCT-116、HCT-8的体外抗肿瘤活性。合成了13个新化合物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR和HRMS表征。体外生物活性测试结果显示,大多数化合物具有一定的体外抗肿瘤活性,其中化合物3l活性最优,其对HCT-116、HCT-8细胞的半数抑制浓度(IC_(50))分别为10.10μmol·L~(-1)、9.45μmol·L~(-1)。该系列化合物具有较好的抗肿瘤活性,具有进一步研究的意义。     

3-芳基-7-羟基喹啉类拓扑异构酶Ⅱα抑制剂的合成及抗肿瘤活性研究

人脱氧核糖核酸(DNA)拓扑异构酶Ⅱα(topoisomerase Ⅱα, Topo Ⅱα)是重要的抗肿瘤药物靶标之一.为发现高效、低毒的Topo Ⅱα抑制剂,通过对先导化合物6-(3,4-二羟基苯基)萘酚(CS1)进行骨架跃迁,设计合成了21个3-芳基-7-羟基喹啉衍生物.采用DNA松弛实验评价体外Topo Ⅱα抑制活性,结果显示大部分化合物对Topo Ⅱα活性有抑制作用;采用人三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞和人宫颈癌HeLa细胞生长抑制实验体外评价抗肿瘤活性,结果表明3-(2,4-二甲氧基苯基)-7-羟基喹啉(4j)对HeLa细胞有明显毒性(IC_(50)=0.8μmol·L~(-1)), 3-(4-羟基苯基)-7-羟基喹啉(4e)对MDA-MB-231(IC_(50)=1.1μmol·L~(-1))和HeLa(IC_(50)=4.2μmol·L~(-1))细胞均有明显毒性,阳性对照CS1对MDA-MB-231和HeLa细胞的IC_(50)值分别为3.8和2.5μmol·L~(-1).研究结果为设计合成新的喹啉类高效拓扑异构酶Ⅱα抑制剂提供了新思路.     

新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以取代烷氧基嘧啶3-烯键氧化吲哚衍生物为原料,与肌氨酸及多聚甲醛在甲苯中回流经1,3-偶极子3+2环加成反应,合成了8个新型烷氧基嘧啶拼接3-吡咯螺环氧化吲哚类化合物(3a~3h),产率67%~82%,d/r值6/1~20/1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了3a~3h对人肺癌细胞(A549)、人前列腺癌细胞(PC-3)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:3d和3g对人白血病细胞K562具有明显的活性,IC50分别为24.1 mol·L~(-1)和32.4μmol·L~(-1),接近阳性对照药顺铂。     

二萘并呋喃衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

为了研究二萘并呋喃衍生物的构效关系,设计合成了两个系列的二萘[2,1-b:1',2'-d]呋喃衍生物,通过1H NMR、13C NMR、HRMS和IR数据对所有目标化合物进行了结构鉴定.通过噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物的体外抗肿瘤活性,大多数化合物对人肝癌细胞(Hep G2和SMMC-7721)、人宫颈癌细胞(He La细胞)和急性早幼粒细胞白血病细胞(NB4细胞)显示了较强的抗肿瘤活性.其中N~3,N~(11)-二羟基二萘并[2,1-b:1',2'-d]呋喃-3,11-二甲酰胺(13k)对SMMC-7721细胞显示了很强抑制作用,其半数抑制浓度为0.57μmol·L~(-1),远低于阳性对照药5-氟脲嘧定的20.21μmol·L~(-1).     

新型吡啶类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

以BMS-777607和E7050为先导化合物,设计并合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂（9a~9f和10a~10e）,其结构经¹H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测定了9a~9f和10a~10e对人胃癌细胞株(NCI-N87和GTL-16)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明：9a, 9d和10a对GTL-16的抑制活性较好,其IC₅₀分别为0.60 μmol·L^-1, 1.36 μmol·L^-1和0.93 μmol·L^-1,优于BMS-777607（2.50 μmol·L^-1）。     

新型3-五元碳环螺环氧化吲哚类化合物的合成及其抗人白血病细胞活性

以氧化吲哚与邻芳基二甲醛为原料,经Knoevenagel缩合(或Michael,环化反应),制得7个3-五元碳环螺环氧化吲哚(4a~4c,产率67%~86%,d/r值4∶1~10∶1)和4d~4g;4d~4g与哌啶(或四氢吡咯)和多聚甲醛经胺甲基化反应,合成了4个3-五元碳环螺环氧化吲哚(5d~5g),产率55%~67%,d/r值10∶1~20∶1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。采用MTT法研究了4a~4c和5d~5g对人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明:4b,5d和5f对K562抑制活性较好,IC50分别为29.3μmol·L~(-1),27.4μmol·L~(-1)和34.2μmol·L~(-1),与阳性对照药顺铂(26.8μmol·L~(-1))相当。     

嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛为原料,经Knoevenagel加成消除反应和取代反应合成了11个新型的嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物(3a~3k),产率70%~91%,Z/E值15：1~>20 ：1, 其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI-TOF）表征。采用MTT法研究了3a~3k对人肺癌细胞(A549)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明：3a, 3c, 3f, 3g和3j对K562具有较好的抑制活性（IC₅₀分别为29.3, 27.6, 28.5, 24.0和27.0 μmol·L^-1）, 3a, 3h和3j对A549具有较好的抑制活性（IC₅₀分别为28.1, 16.4和25.2 μmol·L^-1）。     

新型二硫杂环戊烯硫酮化合物的合成及其对谷氨酸诱导损伤HT22细胞的保护作用

在保留ADT-OH的3H-1,2-二硫杂环戊烯-3-硫酮结构的基础上,用芳乙烯基替换4-羟基苯环,设计并合成了6个二硫杂环戊烯硫酮化合物（L₁~L₆,其中L₂, L₃, L₅和L₆为新化合物）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法研究了L₁~L₆对谷氨酸诱导损伤的海马神经元HT22细胞的影响。药理初筛结果表明:给药浓度为10~100 μmol·L^-1时,L₁, L₂, L₄和L₆均能提高受损HT22细胞的存活率(P<0.01);给药浓度为1 μmol·L^-1时,L₃和L₅均可提高损伤HT22细胞的存活率(P<0.01)。     

新型20(S)-O-取代苯甲酸-7-苯甲酰基喜树碱酯的合成及其抗肿瘤活性

以20(S)-喜树碱为起始原料,对其进行结构修饰,在7-位导入苯甲酰基,在20-位羟基上导入取代苯甲酰基,设计并合成了11个新的20(S）-O-取代苯甲酸-7-苯甲酰基喜树碱酯化合物（4a~4k）,其结构经¹H NMR, IR,MS(ESI)和元素分析表征。采用MTT法初步考察了目标化合物4a～4j对人胃癌细胞（BGC-823）、人乳腺癌细胞（MDA-MB-231）、人肺腺癌细胞（H460）及人肝癌细胞（Bel-7404）的体外抑制活性。结果表明：化合物4a、 4g和4h具有一定的体外抑瘤活性。在药物浓度为10 μmol·L^-1时,4a对MDA-MB-231细胞和H460细胞的抑制率分别为50.42%和54.40%, 4g〗对MDA-MB-231细胞的抑制率为69.91%, 4h对H460细胞抑制率为52.34%。     

吗啉基修饰的新型香豆素Fe~(3+)荧光探针化合物的合成及其性能

间苯二酚与乙酰乙酸乙酯经亲核取代反应制得7-羟基-4-甲基香豆素(1);1与碘甲烷在乙醚中反应制得7-甲氧基-4-甲基香豆素(2);2与N-溴代丁二酰亚胺在四氯化碳中经2步反应制得3-溴-4(溴甲基)-7-甲氧基香豆素(4);4在四氢呋喃溶剂中与吗啉反应合成了一种新型的基于香豆素的荧光探针化合物——3-溴-7-甲氧基-4-(吗啉代)-2H-吡喃-2-酮(5),其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和MS表征。光学性能和金属离子识别性能研究结果表明:5的激发波长为340.15 nm,发射波长为408.35 nm;5对Fe~(3+)有良好的识别作用,在1.0×10-5mol·L~(-1)~9.0×10~(-5)mol·L~(-1)可定量检测Fe~(3+)含量。     

新型肟基取代豆甾类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以豆甾醇为原料,通过臭氧化将豆甾醇的C20—C22键断裂,再经过官能团转换,合成了22-肟基取代的单肟基化合物(3和9),6,22-二肟基取代的双肟基化合物(13和14)及3,6,22-三肟基化合物(17),其中涉及4个中间体(5~8)及目标化合物9,13,14和17共8个新化合物,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR,IR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法测试了化合物对人胃癌细胞(SGC-7901)、人肝癌细胞(Bel-7404)和人体乳腺癌细胞株(He La)的体外抗肿瘤活性。结果表明,具有22-肟基取代的3-羟基-5-烯结构的豆甾化合物3对受试细胞均有一定活性,IC50分别为34±2μmol·L~(-1),32±1μmol·L~(-1)和38±3μmol·L~(-1)。但是进一步在甾核上引入肟基或羟基的其他几种类型化合物的抗肿瘤活性没有提高。     

新型1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物的合成及其抑菌活性

以4-羟基香豆素为原料,经氯化、醚化和异硫氰酸化3步反应制得中间体——4-(4-异硫氰酸酯苯氧基)香豆素(3);3与取代芳香胺经加成反应合成了9个新型的1-(4-取代苯基)-3-[4-(4-氧香豆素基)苯基]硫脲衍生物(4a~4i),其结构经1H NMR,13C NMR,IR和MS(ESI)表征。采用浑浊度法测试了4的抑菌活性。结果表明:4a、4b、4e和4f抑制烟草青枯菌活性EC50值分别为112.02、121.39、88.72和86.90μg·mL~(-1),优于噻菌铜(130.25μg·mL~(-1));4a、4b、4e和4f抑制番茄青枯菌活性EC50值分别为107.89、110.69、82.43和82.48μg·mL~(-1),优于噻菌铜(123.94μg·mL~(-1))。     

1/2,5-二取代吲唑-3-甲酰胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以吲唑-3-羧酸为原料,依次经溴代和酯化反应制得中间体5-溴吲唑-3-羧酸甲酯(2);2经N-烷基化并原位水解生成1/2-取代-5-溴吲唑-3-羧酸(3);3与吡啶酮甲胺类化合物经缩合反应制得酰胺(4);4与芳基频哪醇硼酸酯发生Suzuki偶联反应合成了14个新型二取代吲唑-3-甲酰吡啶酮甲胺衍生物(5a~5n),收率26%~32%,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。通过NOE差谱确证了取代基在吲唑氮原子上的取代位置。采用MTT法研究了5a~5n对人B淋巴瘤细胞(Ramos)、人黑色素瘤细胞(CHL-1,WM-266-4)和乳腺癌细胞(BT-474)的体外抗肿瘤活性。结果表明:5a,5b,5m对Ramos细胞、5a,5b,5l对WM-266-4细胞、5a,5b,5d,5e,5h,5j,5m,5n对CHL-1细胞和5a,5b,5d,5h,5m对BT-474细胞具有较好的抑制活性(IC5010.0μmol.L-1)。