基于光谱分析的阿片类毒品吗啡、海洛因与乙醇协同作用机制研究

阿片类毒品与乙醇双重滥用导致的协同作用一直是药物化学、法庭科学、公共安全等领域研究的热点和重点之一.本文基于现代光谱分析技术和大鼠体内实验,详细、系统地探索了阿片类毒品吗啡、海洛因与乙醇双重滥用而导致的协同作用机制.研究结果显示,在吗啡、海洛因体内代谢初期,血液中存在的不同浓度的乙醇以竞争的方式不同程度地降低吗啡、海洛因和人血清白蛋白的结合,致使血液中吗啡、海洛因游离分子的浓度短时间内迅速增大,代谢进程明显放缓,且吗啡和海洛因分子可以在血液中较长时间地维持高浓度水平,从而增强吗啡和海洛因在体内的药效和吸食者的主观感受,产生协同作用.与此同时,在乙醇和吗啡同时给药情况下,生物活性更强的吗啡代谢中间产物——吗啡-6-葡萄糖苷酸在血液中的浓度相应地呈现出缓慢增加并较长时间在血液中存在的特点,这一特点进一步加强了吗啡与乙醇的协同作用.     

尿毒症中分子毒物吸附剂的研究(Ⅲ)——酸性氨基酸修饰交联壳聚糖

以球状壳聚糖为载体,酸性氨基酸为配体,合成了尿毒症中分子毒物吸附剂,并测试了其血液相容性.为了研究吸附剂对尿毒症患者体内多肽蓄积物的吸附性能,选取分子量不同的6种多肽作为体内蓄积多肽的模拟物进行吸附实验.研究表明,吸附剂对多肽模拟物产生一定的吸附作用.在此基础上又对尿毒症患者血清超滤液进行了吸附实验,结果显示,吸附剂对血清中分子级分的清除率为10.3%.     

尿毒症中分子毒物吸附剂的研究(Ⅰ)——戊二醛交联壳聚糖吸附剂

长期以来 ,血液净化疗法一直是临床上处理各种血液中毒的基本手段[1～ 3] .对尿毒症患者 ,目前普遍采用的治疗措施是对其进行定期的血液或腹膜透析 [1] 缓解病情 ;然而单纯血液透析疗法难以清除患者体内的中分子毒物 ,以致血液透析的患者体内 ,中分子毒物的积累会达到很高的程度 .因此 ,通过研制高效的中分子吸附剂 ,以血液灌流的方式清除中分子毒物 ,对于控制和治疗尿毒症具有重要意义 .据文献报道 ,体内蓄积的中分子毒物中肽类物质占了一定的比例[4～ 9] ,患者的许多顽固临床症状与这些毒物的体内蓄积密切相关 [1,10 ] .本课题组的研究结…     

酶的化学(上)

Ⅰ绪言 1.生物体内的化学反应生物体其有—定的物质组成。在这具有一定物质组成的生物体内,一串互相联系的化学反应不断进行。例如,在消化过程中,分子构造比较复杂的食物水解成为分子构造比较简单的代谢物质;在生长过程中,分子构造比较简单的物质结合成为分子构造比较复杂的体内成分;在生物氧化过程中,代谢物质经过一系列化学反应,最后生成H_2O及CO_2。这种例子很多,不胜枚举。因有这些反应在体内进行,生物体才能与其周围环境进行物质交换。根据估计,人在其一生     

温度及药物诱导肿瘤细胞凋亡的实验观察

将微量热法和透射电镜技术相结合,研究了温度对人卵巢癌细胞代谢的影响,不同温度下癌细胞超微结构的变化和加抗肿瘤药物(嘧福绿)的协同作用.从宏观到微观,深入探讨了热疗与化疗协同作用对肿瘤细胞杀伤作用的机理.实验结果表明,在高温下细胞代谢降低,肿瘤细胞的形态发生一系列恶性变化,且高热可能诱导肿瘤细胞的凋亡;热疗加化疗的协同作用则能加速肿瘤细胞的凋亡,使细胞的能量代谢更低,随着作用时间的延长,最终导致细胞死亡.     

高交联大孔吸附剂对海洛因的吸附性能研究——海洛因在实验动物(兔)体内的药代动力学及模拟血液灌流实验

为确保临床应用安全、有效,研究了海洛因在实验动物(兔)体内的代谢动力学及模拟血液灌流。观察YQ-15吸附剂对动物体内海洛因的清除功效及对各项血生化指标的影响。结果表明,YQ-15吸附剂在1h内对海洛因的清除率为42.86%,各项血生化指标无统计学差异,血液相容性良好。     

尿毒症毒素多肽二级结构的测定和预测

尿毒症患者由于肾脏损伤,使某些代谢物质积蓄在体内而引起中毒,最终导致死亡,由于其分离纯化过程复杂,至今人们对尿毒症中分子积累物的认识仍很有限。目前,已确定的中分子毒物以蛋白质和多肽为主,在前期的工作中,我们从尿毒症患者血清中分离出分子量为1007的中分子物质,实验证明该物质可加速肾衰兔的死亡。     

受限于纳米碳管中的乙醇分子的结构和扩散的分子模拟研究

利用分子模拟研究了常温常压下受限于(8,8) (管径1.081 nm)和(15,15) (管径 2.035 nm)单壁纳米碳管中的乙醇分子. 对受限分子的径向密度分布和氢键等静态性质以及扩散性质进行了分析. 结果显示在管内乙醇分子的平均氢键数目和主体相一致. 乙醇分子在(8,8)碳管内具有高度有序的结构, 而在(15,15)碳管内由于空间的增大导致结构有序度的降低, 其中分子取向已呈随机分布. 进一步对扩散系数的分析发现, 在管内乙醇分子的轴向扩散系数低于主体相, 特别在(8,8)碳管内乙醇分子几乎丧失了轴向扩散能力.     

液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱回旋共振组合质谱法鉴定乙胺嘧啶在大鼠体内的代谢物

研究乙胺嘧啶在大鼠体内的代谢方式与途径.大鼠以5 mg/kg单剂量口服乙胺嘧啶后,在不同时间点分别采集其血液、尿液和粪便样品.采用液相色谱-线性离子阱-静电场轨道阱回旋共振组合质谱仪(LC-LTQ-Orbitrap)检测乙胺嘧啶在大鼠体内的代谢物,结合相关代谢软件,共鉴定出10种代谢产物,主要的代谢途径包括苯环上的羟基化、N-氧化、双氧化、Ⅳ-葡萄糖醛酸结合、甲基化+葡萄糖醛酸结合、羟基化+葡萄糖醛酸结合和Ⅳ-氧化+葡萄糖醛酸结合.除乙胺嘧啶3-N-氧化物已经在大鼠体外代谢研究中被发现外,其余9种代谢产物均首次在大鼠体内发现.根据其精确分子量及多级质谱的碎片特征,对这些代谢产物的化学结构做出推断,并建立乙胺嘧啶在大鼠体内的代谢谱系.研究表明,乙胺嘧啶在大鼠体内的Ⅰ相代谢方式主要是羟基化和N位氧化,Ⅱ相代谢方式主要是甲基化和葡萄糖醛酸结合.     

盐析萃取样品前处理结合GC-MS/MS检测葡萄酒中农药及其代谢产物残留

以葡萄酒中所含的乙醇为萃取剂,利用乙醇-水-磷酸氢二钾盐析萃取体系提取,结合GC-MS/MS法测定了葡萄酒中农药及其代谢产物残留.实验表明:在葡萄酒样品中加入适量乙醚可以减小萃取液的极性,从而提高脂溶性的农药残留的萃取率,并降低色素、单宁等极性杂质在萃取液中的含量.在萃取液中直接加入适量无水MgSO4和净化剂PSA,即可实现萃取液的快速净化.该样品前处理方法操作简便,快速.用于葡萄酒中27种农药及其代谢产物残留的测定,回收率为78％～112％,相对标准偏差为2.9％～11％,检出限为0.9～8.0μg·kg-1.     

组氨酸/乳状液膜复合净化材料对甘油三酯的清除研究

依据甘油三酯在体内的代谢过程,将组氨酸作为模拟酶,与液体石蜡-Span 80乳状液膜体系复合,制备具有双重选择性的复合血液净化材料,并对其主要影响因素进行了研究.对三硬酯酸甘油酯的清除实验表明,该复合体系在30min内,即可有效清除目标物,表观清除率可达0.03.     

乙醇的生物氧化

众所周知,乙醇为对称分子,两个α-H是完全等同的。因此,在氧化反应中两个α-H的反应速度是相等的。但是,在生物体内酶催化下的乙醇氧化中,这两个α-H却是有差别的,这是酶作用下生物反应的立体化学特点。     

3，5-二氟-4-碘-苯甲醚的合成

生物活性含氟化合物作为活性强、选择性高的药物[1]及农药[2]已广泛应用;生物活性含氟化合物可以作为标记化合物模拟体内代谢过程[3],在酪氨酸分子的一定位置上氟代后,用电子能量损耗光谱可以对酪氨酸及其代谢产物进行分子水平的跟踪,而且酪氨酸分子中某些特定位置上的氢原子被     

利用光交联探针研究pH值调控的蛋白-蛋白相互作用

pH值是几乎影响到所有蛋白质分子表面电荷分布和相关结构变化的关键因素,许多蛋白质分子之间的相互作用也受到pH值的调控.近年来,基于非天然氨基酸的光交联探针被广泛应用于捕捉活细胞内的蛋白-蛋白相互作用.然而,由于环境pH值的改变往往导致蛋白质分子结构、带电性质的显著变化,因此现有的非天然氨基酸光交联探针难以实现在极端pH值条件下对相互作用的蛋白质分子的捕获和研究.本文将介绍本课题组新近发展的基于烷基双吖丙啶活性基团的非天然氨基酸光交联探针-DIZPK,通过这一探针,我们成功捕获到大肠杆菌中一种重要的酸性分子伴侣HdeA在膜间质内酸性胁迫过程中的作用对象.在捕获到的HdeA底物中,我们发现了两个膜间质中重要的分子伴侣蛋白：DegP和SurA.通过实验我们证明了在酸性胁迫条件下,DegP和SurA能够被HdeA保护不形成聚集体,并进而在随后的回复中性过程中能够协助HdeA对其他底物进行重折叠.这种不依赖于ATP的分子伴侣间协作模式可能起到了帮助肠道型细菌抵抗酸性胁迫的功能.基于上述实验结果,我们提出了一个＂分子伴侣协同作用＂的模型,用以阐释细菌利用抗酸性分子伴侣提高其在酸胁迫下逃逸的机理.推而广之,在原核和真核细胞中定点引入高可适性的非天然氨基酸光交联探针可广泛适用于在活体内探测众多的由pH值调控的蛋白-蛋白相互作用.     

检测猪肉中地西泮的分子印迹仿生传感器的研制

在一次性丝网印刷电极上原位制备地西泮的分子印迹膜,将丝网印刷电极通过电极插口与便携式电导仪相连接,组装成检测地西泮残留的电导型传感器,建立了检测地西泮的标准曲线并测试了实际肉类样品中的地西泮含量.通过扫描电镜分析了该膜的表征,与非印迹膜相比,印迹膜表面形成了大量印迹微孔.本传感器装置对地西泮具有很高的灵敏度和特异性,检出限为0.008 mg/L,线性范围为0.039～1.25 mg/L,基于肉品的检测回收率为91.3%～95.0%,可实现现场快速检测.     

黄花倒水莲皂甙Reinioside C在大鼠体内代谢产物的鉴定

为了探讨五环三萜皂甙ReiniosideC在大鼠体内代谢产物的结构,单剂量口服ReiniosideC,5h后放血处死,用制备型高效液相色谱方法对血液和各脏器进行提取分离,从大肠内容物和粪中,分离得到了7种代谢产物.用FAB-MS,¹H NMR和¹³C NMR方法鉴定了它们的结构.     

过氧化氢与苯乙烯环氧化的反应机理及溶剂效应

以过氧化氢与苯乙烯环氧化为模型反应, 采用Materials Studio软件中Dmol³模块, 模拟计算了过氧化氢与苯乙烯的环氧化反应机理. 并用连续介质-类导体屏蔽模型(COSMO)研究了反应体系分别在三种质子性溶剂(水, 乙醇, 叔丁醇)中的溶剂化效应. 为研究溶剂分子直接参与反应的微观过程, 用离散介质模型模拟了单个水分子、乙醇分子和叔丁醇分子分别对反应的影响. 两种溶剂模型所得的结果一致, 叔丁醇作溶剂时反应活性最好, 乙醇次之; 质子性溶剂能够促进过氧化氢分子的异裂, 形成活性氧物种, 从而使反应能垒降低.     

含糖苷的5-氟尿嘧啶类抗肿瘤药物的合成

5-氟尿嘧啶及其衍生物是一类抗代谢抗癌药物,由于5-氟尿嘧啶的脂溶性低,选择性较差.为了提高其选择性,降低药物的毒副作用,增强原药的效果,许多药物科学家和化学工作者对其进行结构上的修饰和改造.一方面在5-氟尿嘧啶分子中引入亲脂性较大的基团,另一方面将生物体内源物质引入到5-氟尿嘧啶分子中,已成功开发了如替加氟(Tegafur)等前药.糖类物质与生命现象有着密切的关系,在细胞识别、血型区分等多种生理功能中起着重要作用,且糖苷类化合物具有一定程度的抗癌活性.基于此,我们将糖苷类物质引入到5-氟尿嘧啶分子中,设计合成了一类含糖苷的5-氟尿嘧啶衍生物,目标产物的合成路线如下:     

CO_2-甲醇和CO_2-乙醇体系的界面性质

在交叉缔合的均相状态方程的基础上,结合密度梯度理论(density gradient theory,DGT),建立了适用于CO2-甲醇和CO2-乙醇二元体系界面性质研究的状态方程,对CO2-乙醇体系表面张力的关联结果与实验值吻合良好.阐明了CO2分子与甲醇分子和乙醇分子之间的交叉缔合作用对二元体系表面张力计算结果的影响,以及界面相中CO2与醇羟基之间的交叉缔合与温度和压力之间的关系.     

111In-DOTA-mAb109单克隆抗体探针的制备及其分子显像的研究

以具有肿瘤靶向的新型单克隆抗体mAb109, 借助其表面的氨基偶联双功能螯合剂获得可用于放射标记的DOTA-mAb109, 制备了¹¹¹In-DOTA-mAb109分子探针. Radio-HPLC分析结果表明, 其标记率96%, 放化纯度大于98%. 体外稳定性实验结果表明¹¹¹In-DOTA-mAb109在NaAc、PBS缓冲溶液以及5%人血清白蛋白溶液中均具有很高的稳定性. 建立 PANC-1胰腺癌裸鼠模型, 通过Nano-SPECT设备观察其在模型动物体内的代谢情况: 在静脉注射18.5 MBq ¹¹¹In-DOTA-mAb109探针分别于24 h, 48 h, 72 h进行SPECT/CT的显像, 随着时间的延长, 其在肿瘤组织表现出代谢摄取的增高. 通过断层显像, 进一步分析, 可见从特点层面观察到肿瘤组织具有明显的放射性摄取. 上述研究结果表明, ¹¹¹In-DOTA-mAb109分子探针有望发展成为一种具有肿瘤靶向性的新型分子探针.