烷基亚硝胺非α-位代谢产物反应活性从头算研究

甲基正烷基亚硝胺通过非α-位代谢产生的亲电活性中心在化学致癌过程中具有重要作用. 采用从头计算方法比较了甲基乙基亚硝胺和甲基丙基亚硝胺β-位或γ-位代谢形成的硫酸酯、磷酸酯和葡萄糖醛酸酯在亚硝基的邻基参与作用下的反应活化能以及过渡态和中间体的分子结构. 计算结果表明,硫酸酯的反应活性明显高于磷酸酯和葡萄糖醛酸酯,而β-位代谢物受邻基参与的促进作用更大.     

3,5-二甲基-亚硝基哌嗪代谢物对DNA烷化作用的理论研究

用从头计算法在MP2/6-311＋G(d,p)水平上对3,5-二甲基-亚硝基哌嗪(DMNP)及其类似物经代谢生成DNA烷化剂的机理进行了研究. 探讨了N’原子上取代基的变化对DMNP代谢物生成α-位和γ-位两个烷化中心的影响, 解释了两个烷化中心的生成活性与化合物的致癌性之间的关系. 结果表明, α-位和γ-位代谢物越容易生成活泼亲电中间体, 其母体化合物的致癌活性越高. 但如果有一个烷化中心丧失活性, 就会明显减弱化合物的致癌活性. 因此, DMNP类化合物的致癌性取决于其α-位和γ-位的协同烷化作用, 在评价DMNP的致癌强度时需同时考虑两个烷化中心的烷化能力以及二者之间的关系.     

对称二烷基亚硝胺第二活性区对DNA烷化作用机理的AM1研究

多年来的实验结果表明,多数亚硝基化合物(NCC)是明显致癌的,有些是强烈致癌的。NCC是一种间接致癌剂,需要通过代谢而发挥致癌作用。一般认为NCC在混合功能氧化酶作用下经代谢α-位羟基化,脱去一侧烃基形成具有亲电活性中心的烷基重 氮化合物作为"最终致癌剂"并烷化DNA而引发癌症^[1]。但是单纯用α-位代谢的活性未能满意地解释NCC的结构变化对其致癌活性的影响。我们实验室将"双区理论"的观点应用于NCC致癌机理的研究,提出了NCC经代谢形成具有两个亲电活性中心的最终致癌剂,在DNA互补碱基对间形成横向交联而发挥致癌作用的观点,用模式识别方法对153种当时已有动物致癌活性试验数据的NCC进行5级致癌强度分类,得到了判对率为97.3%的良好一致性。并且提出,在单氧酶作用下,NCC羟基化的β-位或有邻基参与作用的γ-位可以作为第二个亲电活性中心^[2-3]。这一观点不仅在结构致癌活性关系研究中发挥了重要作用,而且正在被越来越多的实验结果所证实^[4]。     

2-(取代哌嗪-1-甲基)-3-喹啉甲酸乙酯及其衍生物的合成、 表征及晶体结构

以邻硝基苯甲醛为起始原料, 经还原、Friedländer 缩合反应合成2-甲基-3-喹啉甲酸乙酯(2), 2经N-溴代丁二酰亚胺(NBS)溴代得到化合物3, 3再与N-取代哌嗪5a～5p 发生SN2亲核取代反应, 合成一系列2-(取代哌嗪-1-甲基)-3-喹啉甲酸乙酯及其衍生物6a～6p. 它们的结构通过元素分析, IR, 1H NMR, 13C NMR和MS进行了鉴定和表征, 并用X射线衍射法测定了化合物6n的晶体结构.     

新型哌嗪衍生物的合成

根据活性基团拼接原理,以取代哌嗪为母体,分别与胍基和羟基相连,合成了4个新型的哌嗪衍生物——N-取代基-N'-胍乙基哌嗪·1/2硫酸盐和4-甲基-1-(2-羟乙基)哌嗪,其结构经1H NMR,13C NMR和ESI-MS表征。     

新型异噁唑啉类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以3,4-二氟苯甲醛为起始物,经4步反应合成了关键中间体N-[{3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]4,5-二氢-5-异噁唑}甲基]乙酰胺(4);4与取代苯磺酰氯经亲核取代反应合成了6个新型的异噁唑啉类化合物(6a～6f),其结构经1H NMR和MS表征.采用MTT法对6a～6f进行初步生物活性测试结果表明,部分化合...     

B[a]A甲基衍生物致癌活性的从头计算研究

甲基多环芳烃的代谢过程中,角环湾区的阳离子及亚甲基阳离子孰是＂终致癌剂＂的理论一直存在争论。本文以B[a]A为例,依据生物体内的代谢模型、应用量子化学从头计算方法和密度泛函理论（DFT）,系统计算了苯并[a]蒽母体及其各个位置取代甲基衍生物代谢过程产物的总能量,发现碳正离子形成的难易程度是引起其致突和致癌活性差异的一个重要因素。计算结果表明,湾区阳离子与甲基阳离子两个亲电活性中心两种作用机制相比较,显然后者的相关性更为明显。     

N-甲基哌嗪与乙酸乙酯、乙酸丁酯二元混合体系在298.15～313.15K的体积及黏度性质

测定了N-甲基哌嗪+乙酸乙酯和N-甲基哌嗪+乙酸丁酯2个二元混合体系在298.15,303.15,308.15和313.15 K的密度和黏度数据,并计算了N-甲基哌嗪+酯二元混合体系的超额摩尔体积(VEm)和黏度偏差(Δη),用Redlich-Kister多项式关联了二元体系的超额摩尔体积与组成的关系,用4个半经验公式关联黏度数据并关联了二元体系的黏滞性活化参数.结果表明,N-甲基哌嗪+乙酸乙酯和N-甲基哌嗪+乙酸丁酯二元体系在所测温度范围内的超额摩尔体积为正值,黏度偏差为负值,且二元混合体系在混合过程中焓驱动居于主导地位.     

新型N-杂环取代苯乙酮衍生物的合成

以2-溴-4'-氟苯乙酮(1)为原料,在碳酸钾存在下分别与对甲酚(2a)和邻苯基苯酚(2d)反应制得2-芳氧基苯乙酮化合物(3a和3d);3a和3d分别与咪唑,N-甲基哌嗪和1-(2-嘧啶基)哌嗪经取代反应合成了6个新型的N-杂环取代苯乙酮衍生物,收率63%~81%,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和HR-MS表征。     

N-甲基-N-丙烯醛基-甲酰氨与甲基-AICA一碳单元转移反应的量子化学研究

本文用量子化学方法研究了N-甲基-N-丙烯醛基-甲酰氨向甲基-AICA转移一碳单元的反应机理,阐明了亲核进攻和质子转移先后分步进行的反应机制。计算表明反应通道A所需的活化能较低,在竞争反应中占优势。此外,本文同时分析了甲基-AICA中C(4)上取代的甲酰胺基对该反应的影响。所有计算结果与实验结论一致。     

N-甲基-2-(4-取代哌嗪)-N-[3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]乙酰胺衍生物的设计与合成

以N-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩基)-丙胺(度洛西汀)为原料,通过N-酰氯化反应和N-烷基化反应,合成了5个新型的N-甲基-2-(4-取代哌嗪)-N-[3-(萘氧基)-3-(2-噻吩基)丙基]酰胺衍生物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。     

二氧化碳: 一种同时提供亲核中心保护和亲电中心活化的试剂 XI:2-取代四氢噻唑的新合成方法

四氢噻唑和正丁基锂反应生成的N-锂代四氢噻唑(2)与二氧化碳作用生成N-羟酸锂盐3; 3然后在叔丁基锂作用下失去2-位质子形成相应的2-位碳阴离子4; 该碳阴离子和一系列亲电试剂反应, 并在酸性条件下除去保护基团得产物-2-取代四氢噻唑7. 在此过程中, 二氧化碳既是氨基的保护基团, 同时又活化了2-位亲电中心.此方法不需分离各步中间体, 产率中等.     

铁粉促进断裂Se—Se键及其应用于合成α-芳硒基羰基化合物

在铁粉存在下,以商用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)作溶剂,90℃、氮气保护下,二芳基二硒醚与α-溴代羰基化合物反应,得到一系列α-芳硒基羰基化合物.考察了温度、时间、溶剂及铁粉用量对反应的影响,其中,温度对反应的影响最为明显.α-溴代羰基化合物中羰基上取代基对反应有很大影响,取代基为苯基时,转化率较甲基或烷氧基时低.反应机理可能是铁插入Se—Se键中形成亲核性Se Fe Se,随后与亲电底物α-溴代羰基化合物发生亲核取代.本方法使用铁粉促进断裂Se—Se键具有原料安全无毒、廉价易得、实验操作简便等优点.     

新型取代查尔酮-哌嗪衍生物的合成及其生物活性评价（英文）

为了寻找结构新颖的活性分子,采用活性亚结构拼接的方法,设计合成了24个未见文献报道的取代查尔酮-哌嗪衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证.分别采用小鼠巨噬细胞Raw 264.7炎症模型和噻唑蓝(MTT)法对目标化合物的体外抗炎活性和细胞毒活性进行测试,结果表明,查尔酮母核和哌嗪环上的取代基对化合物的生物活性有明显影响.特别是3,4,5-三甲氧基-4'-[N-(2-氧代丙基)-1-哌嗪基]查尔酮(11)能有效抑制NO的生成(IC50=3.81μmol/L),4-溴-4'-[N-(4'-甲基-2-氧代苯乙基)-1-哌嗪基]查尔酮(25)对三种肿瘤细胞株(Hela,A549和sk-ov-3)均表现出良好的体外细胞毒活性(IC50值分别为0.54,0.05和9.12μmol/L).     

N-(芳亚甲基)芳胺Schiff碱汞化反应区域选择性研究

本文用量子化学的MNDO方法对N-(苯亚甲基)苯胺、N-(苯亚甲基)-2-甲苯胺与N-(4-硝基苯亚甲基)-2-甲氧基苯胺Schiff碱汞化反应区域选择性进行了研究,结果表明,在其稳定构象下,芳胺环上的电荷密度大于苯基亚甲基环, 故汞化反应发生在芳胺环上；分子中亚胺氮原子的电荷密度最大, 在汞化反应过程中, 亚胺氮原子首先与醋酸汞配位,然后再进行邻位亲电进攻,生成邻位汞化产物；而在N-(苯亚甲基)-2-甲苯胺分子中, 邻位甲基阻碍了亚胺氮原子与汞原子的配位作用,故无邻位汞化产物生成。计算结果与实验结果一致, 并进一步支持了已经提出的反应机理。     

水溶性稠杂环均三唑并噻二唑体系的合成及生物活性(I): 哌嗪取代衍生物

4-氨基-5-吡啶-4-基-均三唑硫醇(1)在复合催化剂DMAP和TBAB作用下与对卤代苯甲酸经环缩合反应以高收率得到中间体6-(5-氯-3-甲基-1-取代苯基-1H-吡唑-4-基)-3-吡啶-3-基-均三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑(2a～2c), 接着苯环卤原子与取代哌嗪在聚乙二醇催化作用下发生亲核取代反应得到相应的哌嗪游离碱(3a～3c). 其中, 单取代哌嗪游离碱3a与含功能基的卤代物缩合得到功能基取代的哌嗪衍生物(4a～4g). 这些产生的游离碱与盐酸反应得到相应的水溶性盐酸盐. 所合成新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征, 并评价了它们的体外抗菌活性及构效关系.     

二氧化碳:一种同时提供亲核中心保护和亲电中心活化的试剂 Ⅺ.2-取代四氢噻唑的新合成方法

四氢噻唑和正丁基锂反应生成的 N-锂代四氢噻唑(2)与二氧化碳作用生成 N-羟酸锂盐3;3然后在叔丁基锂作用下失去2-位质子形成相应的2-位碳阴离子4;该碳阴离子和一系列亲电试剂反应,并在酸性条件下除去保护基团得产物2-取代四氢噻唑7.在此过程中,二氧化碳既是氨基的保护基团,同时又活化了2-位亲电中心.此方法不需分离各步中间体,产率中等.     

以亚硝基衍生物的紫外分光光度法测定膦甘酸

膦甘酸(N-膦酸甲基甘氨酸)是美国Monsar-to公司生产的一种新型广谱除草剂,商品名“Roua-dup”,其-NH基上的氢原子可以被亚硝基取代成为亚硝基膦甘酸。     

N-甲基-N-丙烯醛基-甲酰氨与甲基-AICA-碳单元转移反应的量子化学研究

本文用量子化学方法研究了N-甲基-N-丙烯醛基-甲酰氨向甲基-AICA转移一碳单元的反应机理，阐明了亲核进攻和质子转移先后分步进行的反应机制。计算表明：反应通道A所需的活化能较低，在竞争反应中占优势。此外，本文同时分析了甲基-AICA中C(4)上取代的甲酰胺基对该反应的影响。所有计算结果与实验结论一致。     

N-烯基硝酮分子内环加成反应区域选择性的理论研究 3:N-4-甲基-4-戊烯基硝酮分子内环加成反应的区域选择性

N-4-甲基-4-戊烯基硝酮分子内环加成反应可以生成氧桥型(Pa)和碳桥型(Pb)两种产物, 其实验产率比约为8:1。而在N-4位未取代的情况下, Pa与Pb的实验产率比约为1:2。可见N-4-甲基使得区域选择性发生了很大的变化。本文用AM1 MO方法和过渡状态理论研究了N-4-甲基-4-戊烯基硝酮分子内环加成反应的机理。计算了两个平行反应(a, b)的速率常数的比值, 得到与实验吻合的结果。计算表明, N-4-甲基取代后, a, b两反应的活化熵的相对变化是区域选择性改变的主要因素, 活化焓的相对变化只是一个次要因素。