基于炔烃参与的多组分聚合构建氧化还原双重响应型高分子药物载体

为了拓展多组分聚合方法在药物载体领域应用,基于铜催化的炔烃多组分聚合设计合成含有二硒键的氧化还原响应型两亲性聚合物,与阿霉素(DOX)在水溶液中通过自组装方式构建纳米载药胶束.通过实验技术手段对纳米载药胶束表征可知,纳米载药胶束的粒径在130 nm左右,临界胶束浓度(CMC)值为0.23 mg/mL,在人体正常生理条件下结构稳定.肿瘤中含有浓度较高的活性氧(ROS)或谷胱甘肽(GSH),聚合物主链中二硒键在氧化还原条件下断裂,导致聚合物降解,DOX从纳米载药胶束中逐渐释放,且累积释放量可达100%,并发现该类载药胶束在GSH环境中药物释放性能优于ROS环境.该工作通过多组分聚合方式可以便捷构建氧化还原双重响应型的两亲性聚合物,在肿瘤微环境中表现出特异的降解性能,为开发设计智能响应型高分子药物载体提供新的思路.     

两亲性杂臂星型嵌段共聚物胶束的制备、表征及载药性能研究

以溴代异丁酰溴与3,5-二羟基苯甲酸制备3,5-二(2-溴-2丙酰氧基)苯甲酸,再与聚乙二醇单甲醚酯化,合成含溴大分子引发剂PEG-Br2。以苯乙烯为单体,利用原子转移自由基聚合方法(ATRP)合成了两种不同亲疏水段比例的两亲性星型杂臂嵌段共聚物PEG-b-(PS)2。本实验利用FTIR、1H-NMR、GPC等技术对聚合物的分子结构及分子量进行表征,利用透析法制备聚合物胶束;采用AFM对聚合物胶束的纳米结构进行观察;采用荧光探针法测得其临界胶束浓度(CMC)分别为0.99 mg·L-1和0.59 mg·L-1;利用DLS测得聚合物胶束粒径为150 nm左右;以疏水型抗肿瘤药物氨甲喋呤(MTX)为模型药物,对载药胶束的体外释药行为进行了研究,测得聚合物胶束的载药量分别为为13.32%和10.00%,包封率分别为61.75%和46.82%。结果表明,随着疏水段的增大,星型杂臂嵌段共聚物胶束药物包载量及CMC随之降低,且在人体pH条件下药物释放较低;同时发现两种载药胶束在肿瘤细胞酸性条件下释药速率增加。综上,此类结构的聚合物胶束作为抗肿瘤药物MTX的载体分子具有很好的应用前景。     

pH敏感新型嵌段共聚物的合成及其对叶酸的运载与释放

采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)法,成功合成了一种具有荧光性能的新型p H敏感两亲性嵌段共聚物聚(甲基丙烯酰氧喹啉-co-甲基丙烯酸-2-二甲氨基乙酯)-b-聚(甲基丙烯酸聚乙二醇酯)(P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG),用红外光谱(FT-IR)、核磁共振(1H NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构进行表征.此共聚物在水溶液中可自组装形成胶束,由扫描电子显微镜(SEM)、动态光散射(DLS)、紫外光谱(UV)和荧光光谱(FL)对聚合物胶束溶液表征可知胶束为尺寸约80 nm的球形颗粒,且胶束溶液具有良好的荧光性.以叶酸(FA)为模型药物,研究载药胶束在模拟人体环境中的控释行为.结果表明:P(MAQ-co-DMAEMA)-b-PMAPEG可作为包载药物的一种新型纳米材料,载药胶束的体外释放呈明显p H依赖性,且具有较好的荧光性,该聚合物有望成为具有荧光性的理想药物载体.     

pH敏感型mPEG-Hz-PLA聚合物纳米载药胶束的制备

以合成的含有腙键的聚乙二醇大分子(mPEG-Hz-OH)为引发剂,以丙交酯为单体引发开环聚合反应,并通过调整投料比,制备出3种不同分子量的含腙键的生物可降解嵌段聚合物(mPEG-Hz-PLA).将腙键引入到聚合物的骨架中,以此构建聚合物胶束并作为pH敏感型纳米药物载体.制备的pH敏感型胶束的CMC值等于或低于5.46×10-4 mg/m L,DLS和TEM显示粒径均小于100 nm,且粒径分布均匀.非pH敏感型胶束在不同pH下的粒径变化不明显,而pH敏感型胶束在酸性环境下(pH=4.0和pH=5.0)胶束粒径出现了明显变化.以阿霉素为模型药物制备了pH敏感型载药胶束,其粒径比空白胶束大(100~200 nm),且粒径分布均匀.药物释放实验表明pH敏感型载药胶束随着释放介质pH降低累积释药量增高.MTT实验表明空白胶束对HeLa细胞和RAW264.7细胞几乎没有抑制作用,而载阿霉素的胶束对2种细胞的抑制作用都随着剂量的增大和时间的延长而增强.     

聚己内酯-紫杉醇高分子前药的合成及性能研究

利用侧链带有羧基的官能化两亲性聚己内酯基共聚物Pluronic-b-poly(ε-caprolactone-co-6-carboxylic-ε- caprolactone) [Pluronic-b-P(CL-co-CCL), FC]为底物, 与紫杉醇(PTX)反应得到了一系列PTX的聚合物前药FCPTX. 通过核磁共振(¹H NMR)和高效液相色谱(HPLC)表征了聚合物前药结构并分析了前药中的PTX接枝率. 通过聚合物前药胶束进一步物理包载PTX, 得到载有PTX的聚合物前药胶束PTX/FCPTX, 其载药量和包封率随着前药FCPTX中的PTX接枝率的增加而提高. 利用荧光光谱(FS)、透射电镜(TEM)和粒径分析仪(DLS)表征了胶束的临界胶束浓度(CMC), 形态和粒径. 体外细胞评价表明, 聚合物前药FCPTX具有较高的胞内累积量和良好的血液相容性、能有效降低紫杉醇的药物毒性. 作为一种优秀的药物载体, 聚合物前药FCPTX在联合化疗领域有着较大的应用潜力.     

聚乙二醇-聚乳酸共聚物胶束溶液的冷冻干燥及胶束体外释药动力学研究

合成了一系列亲水、疏水链段质量比例不同的聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)嵌段共聚物胶束, 并以两性霉素B为模型药物制备了载药胶束. 为获得稳定性良好的、可长期储存的载药胶束剂型, 对胶束进行了冷冻干燥. 使用不同浓度的糖类(包括甘露糖、海藻糖、葡萄糖)、泊洛沙姆188 (Pluronic F68)、聚乙二醇作为冻干保护剂, 以冻干产品的重分散性、冻干前后胶束的粒径及多分散性为指标评价各种保护剂的保护效果. 结果发现, 当嵌段聚合物中聚乳酸链段的质量百分比小于或等于聚乙二醇时, 糖类、Pluronic F68和PEG均可以起到有效的冻干保护作用; 而对于聚乳酸链段质量比例较大的共聚物胶束, 只有PEG和Pluronic F68能够起到较好的冻干保护作用. 对载药胶束体外释放研究表明, 聚合物胶束的体外释放缓慢, 符合一级动力学特征.     

pH敏感两亲性嵌段共聚物胶束的制备及其负载紫杉醇体外药效的研究

采用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合法,以丙烯酸(AA)、丙烯酸异丁酯(IBA)无规共聚物与聚丙烯酸-2-羟丙酯(PHPA)反应,制备了具有pH敏感性的两亲性嵌段共聚物(P(IBA-co-AA)-b-PHPA).用红外光谱(FTIR)、核磁共振(1H-NMR)、凝胶渗透色谱(GPC)对其结构进行表征.此共聚物在水溶液中可自组装形成胶束,临界胶束浓度约为2.0mg/L.由透射电子显微镜(TEM)、动态光散射(DLS)表征可知胶束为尺寸约100nm的球形颗粒;用DLS观察到胶束粒径随pH值的升高而逐渐增大.以抗癌药物紫杉醇为模型药物,研究载药胶束在模拟人体环境中的控释行为.用CellCountingKit-8(简称CCK-8)法分别研究聚合物胶束对MCF-7人乳腺癌细胞和A549人肺癌细胞的细胞毒性,并评价载药胶束在两细胞中的抗癌效果.结果表明,P(IBA-co-AA)-b-PHPA可作为包载紫杉醇的一种新型纳米材料,载药胶束的体外释放呈明显pH依赖性,且具有较好的体外抗肿瘤活性,有望成为理想的抗肿瘤药物载体.     

两亲聚合物胶束自组装包药研究进展

两亲聚合物胶束具有突出的理化性能和独特功能,能够在溶液中自组形成具有核壳结构的聚合物胶束,同时实现药物的负载。自组装包药技术能够缓解我国药物辅料缺乏的现状,符合目前药物辅料发展的新趋势。通过自组装形成的聚合物胶束在药物控释、药物靶向载体、药物制剂开发、新型药物辅料等方面具有广阔的应用前景。本文综述了两亲聚合物胶束自组装包载药物的原理以及方法,重点介绍了三类两亲聚合物在自组装包药方面的最新研究成果和发展趋势。本文还对载药胶束在药物释放方面的应用进行了概述。     

双重敏感mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN)聚合物自组装体的药物递送

设计合成了一种新型两亲性三嵌段ABC聚合物聚乙二醇单甲醚-聚甲基丙烯酸二异丙胺基乙酯-聚(丙烯酰胺-co-丙烯腈)(mPEG-PDPA-P(AAm-co-AN))。该聚合物具有pH敏感嵌段PDPA和温度敏感嵌段P(AAm-co-AN)，临界溶解温度(UCST)较高，且可以通过改变单体比例来调节UCST。在室温、中性环境下，该聚合物通过自组装形成刺激响应型胶束，可用于抗肿瘤药物的控释研究。温度升高诱导聚合物胶束向不对称囊泡结构转变，pH降低促使聚合物形成更加松散的胶束。在体外释药探究中，聚合物胶束对亲水药物阿霉素(DOX)和疏水药物槲皮素都具有良好的载药效果，在37℃、pH=7.4的条件下泄漏量低，随着温度升高和pH降低，胶束释放药物的速率和释放量明显增加。     

pH和还原双重敏感性超支化纳米胶束的制备及其释药性能

将聚乙二醇二缩水甘油醚(PEGDGE)与胱胺(Cys)置于水溶液中,通过亲核开环反应制备出超支化聚合物,并自组装形成多核-壳结构的纳米胶束,再通过甲氨蝶呤(MTX)与纳米胶束间的疏水作用制备出载药胶束。用FT-IR、~1H-NMR、DLS、SEM等方法对聚合物结构和胶束粒径与形貌进行表征,采用噻唑蓝(MTT)法测试纳米胶束和载药胶束的细胞毒性。结果表明:聚合物经过透析纯化后自组装形成纳米胶束,其粒径约为100nm,呈均一球形;载药胶束对MTX的载药率为10.32%;当载药胶束处于模拟肿瘤环境中时,酸性和还原性条件可刺激药物释放。细胞毒性实验表明,纳米胶束具有优良的生物相容性;载药胶束具有较强的抗肿瘤活性。     

酶促聚合与ATRP结合合成聚己内酯和聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯嵌段共聚物及其自组装

摘要：用化学酶法合成聚己内酯（PCL）和聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯（PDMAEMA）双亲嵌段聚合物（PCL-b-PDMAEMA）。通过核磁共振（1H NMR）,红外光谱仪(FTIR-IR),凝胶渗透色谱(GPC) 对其结构以及分子量与其分子量分布情况进行了表征。对聚合物的溶液性质进行了研究,结果表明：临界胶束浓度（CMC）嵌段聚合物中疏水链段增多有利于形成胶束,表现为CMC降低,并具有较高的热力学稳定性。PDMAEMA是PH和温度敏感材料,研究发现,在不同的温度和pH值条件下表现不同的聚集状态, 当聚合物的pH值降低时平均流体力学直径增加,温度升高平均流体力学直径降低。     

聚合物胶束作为药物载体的研究进展

聚合物胶束是具有疏水核心和亲水壳的自组装纳米颗粒.作为一种新型的药物载体,聚合物胶束具有载药范围广、结构稳定、体内滞留时间长、毒副作用小等特点.可以通过肿瘤组织的高通透性和滞留效应被动地富集在癌组织中,也可以通过修饰聚合物胶束的表面基团来实现药物靶向给药.本文总结并分析了聚合物胶束作为药物载体的研究进展,包括聚合物胶束的功能特点、制备、应用和药物的包载.     

pH响应型苯硼酸酯连接嵌段聚合物的合成及药物控释

以含苯硼酸酯(PBE)的聚乙二醇单甲醚(mPEG)大分子(mPEG-PBE-OH)为引发剂,引发ε-己内酯(ε-CL)开环聚合,制备了以硼酸酯结构连接的pH敏感两亲性聚合物(mPEG-PBEPCL)。然后,使该聚合物在水相环境中自组装形成"核-壳"结构纳米胶束,并将阿霉素(DOX)负载在胶束内核中,形成载药胶束(DOX@mPEG-PBE-PCL)。通过核磁共振氢谱(~1 H-NMR)、红外光谱(FT-IR)和凝胶渗透色谱(GPC)对聚合物结构进行了表征,通过透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)等对胶束的形貌和粒径进行了表征,通过紫外吸收光谱分析了胶束载药量和载药效率,并对胶束的pH敏感释药性能与体外细胞毒性进行了验证。结果表明:聚合物自组装形成粒径约127nm的球形胶束,对DOX具有较高的负载能力;聚合物具有良好的pH响应性和生物相容性,DOX@mPEG-PBE-PCL能在肿瘤细胞弱酸性环境中释放DOX,有效递送至细胞核;与游离的DOX·HCl相比,DOX@mPEG-PBE-PCL对鼠源黑色素瘤B16F10细胞具有相近的抗肿瘤活性。     

孕二烯酮生物可降解缓释植入剂的制备及体外药物释放

以聚己内酯(PCL)为载体材料,采用双螺杆挤出工艺制备了孕二烯酮缓释植入剂。采用凝胶渗透色谱仪(GPC)测定分子量,扫描电镜(SEM)观察结构,红外光谱分析(FT-IR)分析药物载体状态,紫外分光光度法(UV)测定植入剂的载药量和药物释放情况。结果表明:挤出后载体分子量无明显变化;挤出工艺对载药植入剂成形性好,表面无药物析出;药物与载体以物理混合方式存在;该植入剂在体外可长效释药,趋于一级药物释放模式(r2=0.9948)。     

肽类树枝状大分子:自组装胶束及药物释放研究

本文以三代聚谷氨酸肽类树枝状分子(G3-Glu)为大分子引发剂,引发N-羧基-L-苯丙氨酸-环内酸酐(NCA-Phe)的开环聚合反应,制备聚谷氨酸树枝状大分子-聚苯丙氨酸嵌段共聚物.嵌段共聚物通过自组装形成以聚苯丙氨酸链段为核,聚谷氨酸树枝状大分子为壳的胶束.将抗肿瘤药物阿霉素负载到高分子胶束中,研究其药物释放性能及体外抗肿瘤效果.结果表明,共聚物胶束具有良好的生物相容性.载药胶束具有药物缓释效果,药物持续释放时间可达60h.载药胶束的体外抗肿瘤实验表明其对肝癌细胞HepG2具有很好的杀灭效果,共培养48h后对癌细胞的杀死率可高达75%.     

pH响应性聚合物胶束的制备、表征及对阿霉素的控制释放研究

以主链含腙键的聚乙二醇大分子(PEG-NH-N=CH-OH)为引发剂,通过开环聚合己内酯(ε-CL),制备了一种具有pH响应性的两亲性嵌段共聚物PEG-NH-N=CH-PCL.运用核磁共振(~1H NMR)、透射电镜(TEM)和动态光散射(DLS)等对聚合物的结构、胶束的形貌及粒径进行表征.结果表明,聚合物胶束呈规整球形且分布均匀,平均粒径约98nm,pH 5.0时胶束粒径显著增加.负载阿霉素(DOX)的聚合物胶束的载药量为16.4%,包封率为57.4%.体外释放研究表明,pH 5.0时药物释放速率比pH 7.4时快,48h后累计释放率达91.1%.因此,该pH响应性聚合物胶束作为抗癌药物载体具有潜在的应用价值.     

两亲嵌段聚合物载药胶束研究进展

在临床应用中,抗肿瘤药物的憎水性将严重影响疗效并造成一系列的副作用,因此,这些憎水性药物的增溶方法一直是研究的热点,其中,两亲嵌段聚合物载药胶束体系是目前最有效的方法之一,该方法通过将憎水性药物包裹在具有"核-壳"结构的纳米微球中以实现增溶目的。本文总结了目前用于载药胶束的两亲嵌段聚合物的材料及胶束的制备方法,介绍了超临界二氧化碳在此类药物胶束制备中的最新应用和该领域目前最为热门的研究方向——对肿瘤细胞具有靶向释药功能胶束的研究进展。     

叶酸修饰硬脂酸接枝白芨共聚物的合成及作为抗肿瘤药物载体的研究

制备了叶酸修饰硬脂酸接枝白芨(FA-BSPs-SA)的共聚物,通过氢核磁光谱(1H NMR)、紫外-可见分光光度法(UV)及红外光谱法(IR)对其进行结构表征.以乳化-溶剂挥发法制备了载多西他赛胶束并对其进行表征,并采用噻唑蓝(MTT)法测定了共聚物及其载药胶束的细胞毒性.结果证实硬脂酸和叶酸均已接枝在白芨多糖上.疏水性药物多西他赛可被包嵌于FA-BSPs-SA的胶束内.叶酸取代度增加,胶束粒径减小,载药量与包封率均增加.载药胶束体外释药具有p H依赖性(p H=5.0~7.4).共聚物FA-BSPs-SA和BSPs-SA浓度为40μg/m L时,细胞存活率均在80%以上.与多西他赛溶液相比,相同药物浓度的FA-BSPs-SA和BSPs-SA载药胶束抗肿瘤效果更佳,且载药FA-BSPs-SA胶束对有叶酸受体表达的肿瘤细胞的抑制作用较载药BSPsSA胶束更强.FA-BSPs-SA共聚物有望作为难溶性抗肿瘤药物的纳米载体材料.     

医用生物相容性接枝共聚物负载阿霉素和香豆素的研究

以一端连有单电子转移自由基聚合(RAFT)链转移剂的聚乙二醇(PEG)为大分子链转移剂,调控2-(4-羟基丁酰氧基)甲基丙烯酸叔丁酯(t BHBMA)的RAFT聚合,得到的PEG-b-Pt BHBMA嵌段共聚物引发丙交酯的开环聚合,制得接枝共聚物PEG-b-(Pt BA-g-PLA).通过聚乳酸末端的羟基与7-甲氧基香豆素-3-羧酸(COU)中羧基的酯化反应,得到了含有荧光标记分子的接枝共聚物PEG-b-(Pt BA-g-PLA-COU).该聚合物主链选择性水解,得到了含有荧光标记分子的两亲性接枝共聚物PEG-b-(PAA-g-PLA-COU).以PEG-b-(PAA-g-PLA-COU)为药物载体,对阿霉素(DOX)进行了负载,制得了含有荧光标记分子的聚合物载药胶束.利用紫外光谱和动态光散射测定了载药胶束的载药量和胶束尺寸.     

基于硼酸邻苯二酚酯键的硼替佐米pH敏感型可控释放模型的研究

通过硼酸邻苯二酚酯键将抗癌药物硼替佐米(bortezomib,BTZ)连接到两亲型梳状聚衣康酸接枝共聚物(PIA-PEG-DDA-DPA)上,制备pH敏感型载药聚合物PIA-PEG-DDA-DPA-BTZ.通过核磁共振(NMR)表征了该聚合物的结构.DLS和AFM测试结果表明,该聚合物流体力学直径较小约为25~38 nm;芘荧光法测定表明,其临界胶束浓度(CMC)为2.54×10-3mg/mL.利用硼替佐米位于310 nm处的紫外特征吸收峰,分别在模拟生理pH值(7.4)及溶酶体和内涵体pH值(5.0)的条件下,研究聚合物的释药行为,结果表明,该体系在生理pH环境下基本无释药行为,在溶酶体和内涵体pH环境下,BTZ的累计释放率随时间变化曲线符合一级动力学方程Q=61.65866-62.13481e-0.32544t.相关的细胞实验表明,该种载药聚合物体系对癌细胞的抑制作用明显,接近硼替佐米纯品的效果.