pH敏感型mPEG-Hz-PLA聚合物纳米载药胶束的制备

以合成的含有腙键的聚乙二醇大分子(mPEG-Hz-OH)为引发剂,以丙交酯为单体引发开环聚合反应,并通过调整投料比,制备出3种不同分子量的含腙键的生物可降解嵌段聚合物(mPEG-Hz-PLA).将腙键引入到聚合物的骨架中,以此构建聚合物胶束并作为pH敏感型纳米药物载体.制备的pH敏感型胶束的CMC值等于或低于5.46×10-4 mg/m L,DLS和TEM显示粒径均小于100 nm,且粒径分布均匀.非pH敏感型胶束在不同pH下的粒径变化不明显,而pH敏感型胶束在酸性环境下(pH=4.0和pH=5.0)胶束粒径出现了明显变化.以阿霉素为模型药物制备了pH敏感型载药胶束,其粒径比空白胶束大(100~200 nm),且粒径分布均匀.药物释放实验表明pH敏感型载药胶束随着释放介质pH降低累积释药量增高.MTT实验表明空白胶束对HeLa细胞和RAW264.7细胞几乎没有抑制作用,而载阿霉素的胶束对2种细胞的抑制作用都随着剂量的增大和时间的延长而增强.     

两亲性杂臂星型嵌段共聚物胶束的制备、表征及载药性能研究

以溴代异丁酰溴与3,5-二羟基苯甲酸制备3,5-二(2-溴-2丙酰氧基)苯甲酸,再与聚乙二醇单甲醚酯化,合成含溴大分子引发剂PEG-Br2。以苯乙烯为单体,利用原子转移自由基聚合方法(ATRP)合成了两种不同亲疏水段比例的两亲性星型杂臂嵌段共聚物PEG-b-(PS)2。本实验利用FTIR、1H-NMR、GPC等技术对聚合物的分子结构及分子量进行表征,利用透析法制备聚合物胶束;采用AFM对聚合物胶束的纳米结构进行观察;采用荧光探针法测得其临界胶束浓度(CMC)分别为0.99 mg·L-1和0.59 mg·L-1;利用DLS测得聚合物胶束粒径为150 nm左右;以疏水型抗肿瘤药物氨甲喋呤(MTX)为模型药物,对载药胶束的体外释药行为进行了研究,测得聚合物胶束的载药量分别为为13.32%和10.00%,包封率分别为61.75%和46.82%。结果表明,随着疏水段的增大,星型杂臂嵌段共聚物胶束药物包载量及CMC随之降低,且在人体pH条件下药物释放较低;同时发现两种载药胶束在肿瘤细胞酸性条件下释药速率增加。综上,此类结构的聚合物胶束作为抗肿瘤药物MTX的载体分子具有很好的应用前景。     

具有pH-响应性的聚天冬氨酸类载药胶束的制备和释放能力研究

通过大分子引发剂ω-氨基-α-甲氧基聚乙二醇引发N-羧基-α-氨基环内酸酐开环聚合和水合肼侧基改性,制备了一系列聚乙二醇-聚氨基酸类三嵌段共聚物.其中聚氨基酸链段包括具有酰肼基的聚天冬氨酸衍生物(PAHy),以及疏水性的聚丙氨酸链段.引入具有pH响应性的腙键键合阿霉素,利用键合阿霉素与游离阿霉素之间的π-π叠合作用,在聚合物自组装形成胶束过程中通过化学键合+物理包埋的方式充分负载药物.该胶束以聚丙氨酸链段为核心,以PEG链段为冠层,以PAHy链段为包裹药物的壳层.载药胶束的粒径在170 nm左右.研究不同pH值条件下载药胶束的药物释放能力,随环境pH值的降低药物的释放速率显著增加.     

基于温敏性双亲嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体的研究

温度敏感性双亲嵌段共聚物由于其潜在的应用价值而引起广泛的关注。在药物控制释放领域,基于温敏性嵌段共聚物的纳米胶束作为药物载体显示了诸多特异的性能。在嵌段共聚物中引入具有温度敏感性的链段,使聚合物胶束具备天然被动靶向功能的同时,赋予了其主动靶向给药功能。本文从温度敏感性双亲嵌段共聚物的分子设计、合成、自组装性质和胶束的载药释药行为等方面进行了相关总结。重点介绍了含聚N-异丙基丙烯酰胺链段双亲嵌段共聚物的相关研究进展。     

乙二醇-聚(咪唑丙基-天冬酰胺)-聚丙氨酸三嵌段共聚物的合成及其pH-响应性药物控制释放性能的研究

聚天冬氨酸及其衍生物是一种具有良好生物相容性和可生物降解性的高分子材料, 被广泛应用于生物医药领域. 本研究通过大分子引发剂ω-胺基-α-甲氧基聚乙二醇引发N-羧基-α-氨基环内酸酐开环聚合和N-(3-氨丙基)咪唑侧基改性, 制备了一种侧链含有咪唑丙基的聚乙二醇-聚(咪唑丙基-天冬酰胺)-聚丙氨酸三嵌段共聚物. 在水溶液中, 此聚合物可自组装形成一种核-壳-冠型的三层共聚物胶束, 其中疏水性的聚丙氨酸链段自聚集形成胶束的核, 聚(咪唑丙基-天冬酰胺)链段形成具有pH-响应性的壳层, 用于包埋和释放药物, 外围的聚乙二醇链段可以提供一个稳定的水合冠层, 延长药物的体内循环时间. 利用咪唑环与游离阿霉素之间的π-π相互作用和疏水相互作用可以在自组装的过程中将阿霉素包埋到胶束内. 研究发现, 载药胶束随环境pH 值的降低药物的释放速率显著增加. 这主要是由于咪唑环在酸性条件下的质子化导致链段亲疏水性质发生明显变化.     

酶促聚合与ATRP结合合成聚己内酯和聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯嵌段共聚物及其自组装

摘要：用化学酶法合成聚己内酯（PCL）和聚N,N-二甲氨基甲基丙烯酸乙酯（PDMAEMA）双亲嵌段聚合物（PCL-b-PDMAEMA）。通过核磁共振（1H NMR）,红外光谱仪(FTIR-IR),凝胶渗透色谱(GPC) 对其结构以及分子量与其分子量分布情况进行了表征。对聚合物的溶液性质进行了研究,结果表明：临界胶束浓度（CMC）嵌段聚合物中疏水链段增多有利于形成胶束,表现为CMC降低,并具有较高的热力学稳定性。PDMAEMA是PH和温度敏感材料,研究发现,在不同的温度和pH值条件下表现不同的聚集状态, 当聚合物的pH值降低时平均流体力学直径增加,温度升高平均流体力学直径降低。     

新型温度/pH敏感性ABA型三嵌段共聚物的合成、胶束化及凝胶化行为研究

采用原子转移自由基聚合（ATRP）方法合成了水溶性良好的不同聚合度的三嵌段共聚物P（DEAEMA-co-MEO₂MA-co-HMAM）-b-PEG-b-P（DEAEMA-co-MEO₂MA-co-HMAM）. 利用傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、核磁共振氢谱（¹H NMR）以及凝胶渗透色谱（GPC）对聚合物结构及组成进行表征;通过透光率、表面张力的测定以及动态光散射（DLS）、荧光探针和透射电镜（TEM）技术研究了共聚物水溶液的性质及胶束化行为. 通过对不同pH下共聚物的凝胶状态和不同pH下温度诱导的溶胶-凝胶转变过程的观察,研究了温度和pH对共聚物凝胶化行为的影响. 测定了载药凝胶分别在不同温度和不同pH的缓冲溶液中对药物的累积释放率. 结果表明：ABA型三嵌段共聚物具有良好的温敏性和pH敏感性,在温度或pH诱导下可形成核壳胶束和凝胶. 载药凝胶对药物的累积释放率随温度和pH的降低而升高.     

聚乙二醇-聚谷氨酸-聚丙氨酸三嵌段共聚物的合成及其胶束的pH-响应性药物控制释放

通过大分子引发剂ω-胺基-α-甲氧基聚乙二醇引发N-羧基-α-氨基环内酸酐开环聚合和酸性水解制备了一种具有pH-响应性的三嵌段共聚物聚乙二醇-聚谷氨酸-聚丙氨酸(mPEG-PLGA-PLAA).通过核磁共振、ζ-电势、动态光散射、电子显微镜等手段表征了此类三嵌段共聚物的自组装过程及所形成胶束的pH-响应性.使用圆二色谱和红外光谱,分析了胶束结构随环境pH值转变过程中聚氨基酸链段二级结构的变化.以阿霉素作为模型药物,研究了三嵌段共聚物的载药能力和在不同pH条件下的药物释放能力.在碱性条件下,PLGA链段去质子化,链段从疏水性变为亲水性,胶束中间层由于水合作用变得松散,药物释放速率增加;在酸性条件下,PLGA链段质子化,不带电荷,与阿霉素药物分子间的静电相互作用消失.同时,PLGA链段α-螺旋含量增加,形成由链内氢键维持的刚性棒状结构,将链段周围包埋的药物分子"挤出",加速了药物的释放.     

肽类树枝状大分子:自组装胶束及药物释放研究

本文以三代聚谷氨酸肽类树枝状分子(G3-Glu)为大分子引发剂,引发N-羧基-L-苯丙氨酸-环内酸酐(NCA-Phe)的开环聚合反应,制备聚谷氨酸树枝状大分子-聚苯丙氨酸嵌段共聚物.嵌段共聚物通过自组装形成以聚苯丙氨酸链段为核,聚谷氨酸树枝状大分子为壳的胶束.将抗肿瘤药物阿霉素负载到高分子胶束中,研究其药物释放性能及体外抗肿瘤效果.结果表明,共聚物胶束具有良好的生物相容性.载药胶束具有药物缓释效果,药物持续释放时间可达60h.载药胶束的体外抗肿瘤实验表明其对肝癌细胞HepG2具有很好的杀灭效果,共培养48h后对癌细胞的杀死率可高达75%.     

用于药物载体的多重响应型聚合物分子的设计与合成

利用原子转移自由基聚合(ATRP)法和连续ATRP法合成了温度敏感型聚合物和pH/温度双重敏感型聚合物。用紫外光谱考察聚合物在水溶液中的温敏行为,发现聚合物的低临界溶解温度(LCST)可以通过单体的比例进行调控,而且聚合物的温度响应行为非常敏感且具有可逆性。pH/温度双重敏感型聚合物还具有非常灵敏的pH响应行为,且不受单体比例的影响。最后,对聚合物胶束的体外释药动力学进行了研究,结果表明聚合物胶束的环境敏感性决定了药物的释放行为。     

核交联的含磺酸甜菜碱pH敏感胶束的制备与表征

制备了一种在疏水段带有侧基叠氮官能团的两亲性pH敏感的聚合物——聚己内酯-聚(甲基丙烯酸二乙氨基乙酯-磺酸甜菜碱)((PCL-ACL)-PDEAS);同时合成了两端带有炔基中间带有二硫键的交联剂,用红外、核磁表征了目标分子.通过两亲性高分子自组装形成胶束,并通过点击化学反应获得了核交联的胶束.通过动态光散射测定粒径,胶束酸碱滴定表征胶束的pH敏感性,还原条件下释放药物的速度,对比了非交联胶束和交联胶束的性质.结果表明,交联胶束在正常生理条件下的释放速度比未交联胶束更慢;而在有DTT的存在条件下,交联胶束由于二硫键断裂,释放速率明显加快.因此,核交联载药胶束有可能响应肿瘤的微环境实现靶向释放.     

pH敏感两亲性嵌段聚合物的合成及其对新型抗生物膜药物的控释研究

采用ATRP技术,以PEG Br为大分子引发剂,2-二异丙氨基乙基甲基丙烯酸酯(DPA)为单体,合成了一种pH敏感两亲性嵌段聚合物PEG-b-PDPA,其结构经¹H NMR和GPC确证。采用超声乳化法制备了包载新型抗生物膜药物的聚合物载药胶束（1）,并研究了其结构和性能。结果表明：1的粒径均一、结构稳定,载药率和包封率分别为13.25%和79.50%。在酸性条件下（pH 5.5）, 1解组装并释放包裹在疏水“核层”的抗生物膜药物。     

两亲嵌段聚合物载药胶束研究进展

在临床应用中,抗肿瘤药物的憎水性将严重影响疗效并造成一系列的副作用,因此,这些憎水性药物的增溶方法一直是研究的热点,其中,两亲嵌段聚合物载药胶束体系是目前最有效的方法之一,该方法通过将憎水性药物包裹在具有"核-壳"结构的纳米微球中以实现增溶目的。本文总结了目前用于载药胶束的两亲嵌段聚合物的材料及胶束的制备方法,介绍了超临界二氧化碳在此类药物胶束制备中的最新应用和该领域目前最为热门的研究方向——对肿瘤细胞具有靶向释药功能胶束的研究进展。     

多响应性聚肽共混胶束的药物控释性能

合成了聚(L-谷氨酸)-b-聚氧化丙烯-b-聚(L-谷氨酸)(PLGA-b-PPO-b-PLGA)三嵌段聚肽共聚物.通过透射电镜、激光光散射与核磁共振等方法研究了其与聚乙二醇-6-聚氧化丙烯(PEG-b-PPO)两嵌段共聚物共混体系的自组装行为,使用紫外分光光度计探讨了负载阿霉素的共混聚集体在不同环境下的释药行为.结果表明:该体系形成了以PPO为内核,PLGA和PEG为壳的共混胶束,该共混胶束的释药行为不仅具有pH和温度的响应性,并且对共混胶束的组分具有依赖性.     

温敏性PCL-PEG-PCL水凝胶的合成、表征及蛋白药物释放

考察了温敏性PCL-PEG-PCL水凝胶中聚乙二醇(PEG)及聚己内酯(PCL)不同嵌段组成对其溶胶-凝胶相转变温度以及亲水性药物(牛血清白蛋白, BSA)释放速率的影响. 采用开环聚合法, 以辛酸亚锡为催化剂、PEG1500/PEG1000为引发剂, 与己内酯单体发生开环共聚, 合成了一系列具有不同PEG和PCL嵌段长度的PCL-PEG-PCL型三嵌段共聚物. 通过核磁共振氢谱及凝胶渗透色谱对其组成、结构及分子量进行了表征. 共聚物的溶胶-凝胶相变温度由翻转试管法测定. 利用透射电镜、核磁共振氢谱及荧光探针技术证实了该材料在水溶液中胶束的形成. 以BSA为模型蛋白药物, 制备载药水凝胶, 利用microBCA法测定药物在释放介质中的浓度, 研究其体外释放行为. 实验结果表明, 共聚物的溶胶-凝胶相变温度与PCL及PEG嵌段长度紧密相关, 即在给定共聚物浓度情况下, 固定PEG嵌段长度而增加PCL嵌段长度, 会导致相变温度降低; 而固定PCL嵌段长度而增加PEG嵌段长度, 其相变温度相应升高. 水凝胶中蛋白药物的释放速率与疏水的PCL嵌段长度无关, 而与亲水的PEG嵌段长度密切相关, 即PEG嵌段越长, 蛋白药物释放越快.     

荧光标记pH敏感胶束的制备及其药物控释

利用原子转移自由基聚合方法（ATRP）合成了pH敏感的两亲性嵌段共聚物mPEG-b-PDPA_n（聚合度n=100-200）及荧光修饰的嵌段聚合物异硫氰酸荧光素-聚乙二醇-聚N,N-二异丙胺基甲基丙烯酸乙酯（FITCPEG₄₅-PDPA₁₀₀）。采用溶剂挥发的方法制备胶束,此胶束呈现均一的球形分布,平均粒径180-240 nm（0.3 mg·mL^-1）。以阿霉素（DOX）为模拟药物,其胶束载药量约11%（w,质量分数）左右,外环境pH对载药胶束的粒径和体外释放行为有显著影响。在弱酸环境下,胶束核质子化发生膨胀甚至解体,在2-3 h内药物可释放80%左右。体外毒性试验表明,空白胶束与人类肝癌细胞（Huh7）有良好的生物相容性。同时,与此细胞共同孵育5 h的荧光聚合物胶束体现了较好的转染效果。因此,这类荧光标记胶束可能会为实时跟踪化疗药物的输送或分布打开新的视角。     

基于葡萄糖和苯硼酸基元之间的可逆共价键构筑多重响应性高分子复合物胶束

通过可逆加成-断裂链转移(RAFT)的聚合方法,合成了分别含有苯硼酸基元和葡萄糖基元的聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(丙烯酰胺基苯硼酸)(PNIPAM-b-PAPBA)和聚(N-异丙基丙烯酰胺)-b-聚(丙烯酰葡萄糖胺)(PNIPAM-b-PAGA)二嵌段聚合物.由于苯硼酸和葡萄糖基元之间在弱碱性条件下(pH9.3)形成硼酸酯共价键,两种二嵌段聚合物的水溶液混合后能自发形成以PAPBA/PAGA络合物为核,PNIPAM为壳层的高分子复合物胶束.由于硼酸酯共价键在pH值和葡萄糖浓度改变时能可逆形成和断裂,以及胶束PNIPAM壳层的温敏性,所制备的基于苯硼酸/葡萄糖可逆共价键的高分子复合物胶束对pH、葡萄糖和温度具有多重响应性.     

聚乙二醇-聚乳酸-聚甲基丙烯酸羟乙酯两亲性三嵌段聚合物的合成及其自组装研究

具有生物相容性的两亲性嵌段共聚物在水中易形成胶束,在医学诊断、体内药物缓释及药物靶向输送方面具有广阔的应用前景.利用二嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)引发甲基丙烯酸羟乙酯的原子转移自由基聚合,制备了两亲性三嵌段聚合物聚乙二醇-聚乳酸-聚甲基丙烯酸羟乙酯(PEG-PLA-PHEMA),利用凝胶渗透色谱(GPC),红外光谱(FT-IR),1H NMR表征了其聚合物组成;然后利用透析法制备了不同分子量的聚合物胶束,动态光散射(DLS)和透射电镜(TEM)结果表明其形貌规整、尺寸均一,而且胶束粒径在PEG和PLA链段长度不变的条件下,随PHEMA链段的变长而增大.PHEMA链上大量羟基的存在为聚合物胶束的功能化改性提供了反应位点,加上本身完全由具良好生物相容性的聚合物制备,使其在可控药物释放方面具有很大的应用潜力.     

两亲性类树枝状聚合物的合成与药物控释

结合阴离子开环聚合方法合成了内壳为聚（乙氧基乙基缩水甘油醚）,外层为聚环氧乙烷的两亲性类树枝状嵌段共聚物PEEGE-G2-b-PEO（OH）12. 使用核磁共振氢谱以及凝胶渗透色谱等表征了中间产物和目标产物. 选择阿霉素作为实验药物,研究了该聚合物的载药和控释行为. 聚合物的载药率和包覆效率分别为13.07%和45.75%,体外释放试验表现为持续性的释放,并受到释放介质pH影响.     

聚谷氨酸基双重响应性纳米胶束的制备及药物控释性能

首先制备端氨基聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)大分子引发剂,再通过端氨基引发L-谷氨酸-γ-苄酯-N-羧酸酐开环聚合,制备了聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)与聚(L-谷氨酸-γ-苄酯)的嵌段共聚物,将其中的γ-苄酯基团转化为酰肼基团后与阿霉素(DOX)共价结合,最后在水溶液中自组装成纳米胶束,制备了温度和pH值双重响应性纳米胶束。胶束外层由亲水性聚(N-异丙基丙烯酰胺-co-聚乙二醇)组成,具有温敏性,低临界溶液温度为38℃;胶束内层由聚(L-谷氨酸-γ-酰肼-阿霉素)组成。该胶束对于药物的释放具有温度和pH双重敏感性。