抑制剂8CA与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP)结合模式的分子动力学研究

脂肪细胞脂肪酸结合蛋白A-FABP(Adipocyte fatty-acid binding protein)是治疗脂质调节生物过程相关疾病的重要靶标.采用分子动力学模拟和MM-PBSA方法研究抑制剂8CA与A-FABP结合模式,结果表明静电相互作用和范德华作用驱动了抑制剂8CA与A-FABP的结合.基于残基的能量分解表明抑制剂8CA与R126间的极性相互作用为抑制剂与A-FABP的结合提供了重要贡献,该残基与8CA的相互作用较好地稳定了抑制剂与A-FABP复合物的稳定性.期望该研究可为治疗炎症、动脉硬化和代谢病药物设计提供一定的理论指导.     

抑制剂8CA与脂肪细胞脂肪酸结合蛋白(A-FABP)结合模式的分子动力学研究

摘要：脂肪细胞脂肪酸结合蛋白A-FABP(Adipocyte fatty-acid binding protein)是治疗脂质调节生物过程相关疾病的重要靶标. 分子动力学模拟和MM-PBSA方法被采用研究抑制剂8CA与A-FABP结合模式. 研究结果表明静电相互作用和范德华作用驱动了抑制剂8CA与A-FABP的结合。基于残基的能量分解表明抑制剂8CA与R126间的极性相互作用为抑制剂与A-FABP的结合提供了重要贡献. 该残基与8CA的相互作用较好地稳定了抑制剂与A-FABP复合物的稳定性. 我们期望这个研究能为治疗炎症、动脉硬化和代谢病药物设计提供一定的理论指导。     

抑制剂Benzamidine与胰岛素作用机制的分子动力学和结合自由能计算研究

氢键和极性相互作用在抑制剂-蛋白结合专一性识别过程中起到重要作用. 抑制剂Benzamidine(BEN)与胰岛素trypsin相互作用机制的阐明有助于胰岛素高效抑制剂的研发.本文采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area)从原子层次上研究BEN与胰岛素的结合模式.结果表明抑制剂BEN的脒基不仅与Asp189的羰基产生静电相互作用，而且与残基Ser190和Gly214形成氢键相互作用.基于残基能量分解的计算表明抑制剂的苯基与残基His58, Cys191, Gln192, Trp211, Gly212和Cys215形成有利于抑制剂结合的疏水性相互作用.期望当前的研究能为胰岛素有效抑制剂的研发提供重要的理论指导.     

抑制剂Benzamidine与胰岛素作用机制的分子动力学和结合自由能计算研究

氢键和极性相互作用在抑制剂-蛋白结合专一性识别过程中起到重要作用.抑制剂Benzamidine(BEN)与胰岛素trypsin相互作用机制的阐明有助于胰岛素高效抑制剂的研发.本文采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Poisson Boltzmann surface area)从原子层次上研究BEN与胰岛素的结合模式.结果表明抑制剂BEN的脒基不仅与Asp189的羰基产生静电相互作用,而且与残基Ser190和Gly214形成氢键相互作用.基于残基能量分解的计算表明抑制剂的苯基与残基His58,Cys191,Gln192,Trp211,Gly212和Cys215形成有利于抑制剂结合的疏水性相互作用.期望当前的研究能为胰岛素有效抑制剂的研发提供重要的理论指导.     

细胞周期依赖性激酶2与其抑制剂的残基特异性结合的计算分析

细胞周期依赖性激酶2(CDK2)是细胞周期调控中的关键大分子.在癌细胞中,CDK2常被过度表达,因此抑制CDK2的表达是治疗乳腺癌、白血病和淋巴瘤等多种癌症有效的方法,在分子水平上定量表征CDK2与其抑制剂之间的相互作用,可为药物开发提供更深入的蛋白质与抑制剂的相互作用机制和线索,本文采用计算丙氨酸扫描和相互作用熵方法,研究CDK2与13种抑制剂结合的微观机制,该方法得到的结合自由能与实验值之间的相关系数为0.76～0.83.计算结果揭示了这13种抑制剂中的两种结合模式,即范德华占优势和静电占优势.通过将总能量分解为每个残基的贡献,确定了结合过程中五个疏水残基为热点残基,同时发现了能够决定CDK2与抑制剂结合强度的残基.     

抑制剂8Q9和8QC与bromodomain结构域蛋白4作用机理的分子动力学研究

Bromodomain结构域蛋白4（bromodomain-containing protein 4,BRD4）已成为治疗多种疾病药物设计的重要靶标. 最近在实验上发现了几种有效的靶向BRD4的抑制剂,但具体的抑制机理尚不清楚．此工作采用分子动力学模拟,动态相关性分析和结合自由能计算研究抑制剂8Q9和8QC与BRD4(1)的结合模式．分子动力学分析表明抑制剂结合对BRD4(1)的结构柔性产生重大影响．同时动态相关性分析进一步表明抑制剂结合极大地改变了BRD4(1)的运动模式．结合自由能计算结果表明范德华相互作用是抑制剂与BRD4(1)结合的主要驱动力．采用基于残基的自由能分解方法评估了分离残基对抑制剂结合的贡献,数据表明氢键相互作用和疏水相互作用是影响抑制剂与BRD4(1)结合的关键因素．本研究有望为设计和开发靶向BRD4的抑制剂提供有意义的理论指导．     

MDM2与抑制剂PDIQ作用机制的结合自由能计算研究

近年来p53-MDM2相互作用已成为抗癌药物设计的重要靶标.本工作采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究抑制剂PDIQ与MDM2的结合模式.结果显示范德瓦尔斯作用是抑制剂结合的主体力量.基于残基的自由能分解计算结果表明CH-CH,CH-π和π-π相互作用驱动了抑制剂与MDM2的结合.这一研究可为抗癌药物的设计提供一定的理论指导.     

分子动力学和丙氨酸变异研究MDM2与抑制剂P4的结合模式

抑制p53-MDM2相互作用已经成为癌症治疗的新途径.采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Possion-Boltzmann surface area)方法研究了肽类抑制剂P4与MDM2的结合模式.研究表明P4与MDMD2疏水性裂缝的范德华作用是抑制剂结合的主导力量。采用丙氨酸变异计算研究了P4与MDM2的作用热区.结果表明残基Lys51,Leu54,Leu57,Ile61,Met62,Tyr67,Gln72,His73,Val93,His96和Ile99的丙氨酸变异导致了范德华作用的降低,而对极性相互作用几乎没有产生影响,同时也证明这些残基处于P4与MDM2作用表面的热区,对抑制剂的结合有重要贡献,这能为抗癌药物的设计提供理论上的指导.     

分子动力学和丙氨酸变异研究MDM2与抑制剂P4的结合模式

抑制p53-MDM2相互作用已经成为癌症治疗的新途径. 采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Possion-Boltzmann surface area)方法研究了肽类抑制剂P4与MDM2的结合模式. 研究表明P4与MDMD2疏水性裂缝的范德华作用是抑制剂结合的主导力量。采用丙氨酸变异计算研究了P4与MDM2的作用热区. 结果表明残基Lys51, Leu54, Leu57, Ile61, Met62, Tyr67, Gln72, His73, Val93, His96和Ile99的丙氨酸变异导致了范德华作用的降低, 而对极性相互作用几乎没有产生影响, 同时也证明这些残基处于P4与MDM2作用表面的热区, 对抑制剂的结合有重要贡献, 这能为抗癌药物的设计提供理论上的指导. 关键词：分子动力学; 丙氨酸变异; MM-PBSA; p53-MDM2相互作用     

抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶作用模式的结合自由能计算研究

本文采用分子动力学模拟和结合自由能计算研究了抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶的作用机制。研究结果表明范德华作用主导了抑制剂G4G与HIV-1蛋白酶的结合。基于残基的自由能计算表明残基Gly49、Ile50、Val82、Ile84、Gly27′、Ala28′、Ile50′和Ile84′与G4G产生了较强的相互作用,同时研究也表明CH-π,CH-O相互作用和氢键是其主要的作用形式。该研究能为以HIV-1蛋白酶为靶标的抗艾滋病药物设计提供理论上的指导。     

Polaronic Effects on the Impurity Binding Energy in a Polar Crystal Slab Within an Electric Field

The effects of the interaction between electron and bulk longitudinal optical (LO) phonon and surface optical (SO) phonon on the impurity binding energy of the ground state in a polar crystal slab within an external electric field are derived by using the method of a variational wavefunction. The binding energy of the bound polaron is obtained as a function of the impurity position, the slab thickness and the electric field strength. It is found that the polaronic correction to the impurity binding energy by the SO phonon may be enhanced and that by the LO phonon may be reduced with increasing electric field strength. And the effect of the electron-phonon interaction is quite important in increasing the values of binding energy.     

Effect of free carrier screening on the binding energy of D− centers in polar semiconductors

A calculation of the binding energy of a D^? center, defined as the energy required to remove one of the two electrons from the D^? center to infinity, in the presence of other free carriers is reported in polar crystals. It is assumed that the effective interaction between each of the two electrons and the positive ion is described by Thomas-Fermi potential. The effective interaction between the two electrons in polar crystals is, however, described by two recently proposed potentials. The binding energy of a D^? ion is calculated variationally in several polar crystals as a function of the screening parameter δ and the value of δ at which the binding energy goes to zero (D^? Mott transition) is determined. A possible experimental situations where this system may be studied is discussed.     

The Shallow Donor Impurity State Near a Polar Crystal Surface

We report the results of a variational calculntion for the ground state of a near surface hydrogenic donor interacting with both surface and bulk longitudinal optical (SO and BO) phonons in polar crystals. In calculation we also consider the effect of the image potentials. The variations of ground state energies and binding energies with R are given for some materials.     

核酸与有机小分子反应机理的荧光特性研究

核酸与有机小分子的反应机理对认识核酸的结构与功能具有重要作用,也是揭示核酸的生物功能与一些药物的作用机制的重要途径。研究核酸与有机小分子之间的相互作用对生命过程的模拟和生命本质的探索具有十分重要的意义,并对近年来该领域采用的荧光光谱法进行了综述,从温度、双分子猝灭过程的速率常数、荧光寿命以及吸收光谱的变化等方面作了论述,从而确定了核酸与有机小分子(染料和药物)之间相互作用的荧光猝灭类型;总结了结合常数、荧光给体-受体间的作用距离、作用力类型及结合方式的多种求算方法,并分别阐述了核酸与染料及药物在不同结合数下生成常数的计算方法。这对研究核酸与有机小分子之间的作用机理、开发新的核酸探针以及以核酸为靶标的药物分子的设计有一定的指导意义。     

光谱法和分子对接法研究和比较两种全氟羧酸与人血清白蛋白的结合模式

全氟羧酸(PFCAs)由于具有既亲水又疏水的表面活性剂特性,被广泛应用于工业和生活产品中。全氟十一酸(PFUnA)和全氟十三酸(PFTriA)是长链PFCAs类的典型代表,但近年来它们越来越频繁的在人体中检测到,并且发现表现出内分泌干扰效应、发育毒性和致畸性。本文以光谱学和分子对接为基础,探索PFUnA和PFTriA与人体最丰富的蛋白人血清白蛋白(HSA)的结合模式。结果表明,PFUnA和PFTriA均通过动静态猝灭过程猝灭HSA的内源荧光,与HSA只有一个强亲和位点,且PFUnA与HSA的结合比PFTriA更紧密。根据热力学计算结果,可知PFUnA与HSA结合的焓变、熵变分别为-26.32 kJ·mol-1和21.76 J·mol-1·K-1,其结合作用主要依靠静电引力,而PFTriA主要通过范德华力和卤键与HSA结合,是放热熵减过程,其焓变和熵变分别为-39.69 kJ·mol-1和-25.66 J·mol-1·K-1。计算得到的结合距离(r<8 nm)显示从HSA到PFUnA和PFTriA发生了非辐射能量转移。三维荧光光谱和圆二色谱表明,PFUnA和PFTriA与HSA的结合不仅可以改变HSA的构象和微环境,还可以引起α-螺旋稳定性降低。取代实验和分子对接进一步显示PFUnA 和PFTriA通过极性键、疏水作用力和卤键等与HSA的亚域ⅡA疏水腔有高亲和性,且荧光团Trp残基处于结合位置中,进一步证明PFUnA和PFTriA可以猝灭HSA的荧光。本文研究结果为阐明长链PFCAs在机体内与血清蛋白的结合机理提供了完整可靠的数据,并为长链PFCAs的毒性评价和毒理学研究提供了理论依据。