分子动力学和丙氨酸变异研究MDM2与抑制剂P4的结合模式

抑制p53-MDM2相互作用已经成为癌症治疗的新途径.采用分子动力学模拟和MM-PBSA(molecular mechanics-Possion-Boltzmann surface area)方法研究了肽类抑制剂P4与MDM2的结合模式.研究表明P4与MDMD2疏水性裂缝的范德华作用是抑制剂结合的主导力量。采用丙氨酸变异计算研究了P4与MDM2的作用热区.结果表明残基Lys51,Leu54,Leu57,Ile61,Met62,Tyr67,Gln72,His73,Val93,His96和Ile99的丙氨酸变异导致了范德华作用的降低,而对极性相互作用几乎没有产生影响,同时也证明这些残基处于P4与MDM2作用表面的热区,对抑制剂的结合有重要贡献,这能为抗癌药物的设计提供理论上的指导.     

EK多肽折叠以及离子浓度和pH值依赖性的计算研究

我们分别运用了传统AMBER03力场以及极化力场研究了EK多肽在不同离子浓度和pH值条件下的折叠.其中极化力场源于我们近期发展的可调的氢键专一性电荷方案.这两种力场的差别仅仅在于原子电荷的不同.溶剂化效应用推广的波恩模型描述.结果表明,当使用AMBER03电荷时,尽管多肽倾向于形成螺旋结构,但是对离子浓度和pH值的依赖关系定性上是错误的.而当使用可调的氢键专一性电荷方案时,EK多肽在10ns内就达到了折叠态.在高离子浓度或者极端pH条件下,计算得到的螺旋结构的概率降低.对于原子电荷以及主链氢键相互作用的分析表明极化效应增加了螺旋结构的稳定性.该研究结果再一次证明了静电极化效应对提高传统力场的精度以及对蛋白质折叠的研究都是非常必要的.进一步的分析说明,间隔4个残基的盐桥作用虽然对稳定蛋白质结构起到了一定的效果,但并不是关键作用,这和实验是吻合的.     

极化蛋白专一性电荷在HIV-1蛋白酶-抑制剂结合自由能预测中的应用

对人类免疫缺陷病毒（HIV-1）蛋白酶-抑制剂复合物分别在AMBER力场及极化专一性蛋白电荷（PPC）下进行10 ns的分子动力学模拟（MD）,并用MM/PBSA方法计算结合自由能.PPC是基于线性标度的量子力学计算的静电势拟合的蛋白质电荷,能够更准确地描述蛋白质所处的静电环境.结果表明：PPC电荷计算的结合自由能比AMBER力场计算的结合自由能更接近实验值.     

The collision energy effect on the stereodynamics of the Ca + HCl→CaCl + H reaction

The stereodynamics of the reaction of Ca + HCl are calculated at three different collision energies based on the potential energy surface [Verbockhaven G et al. 2005 J. Chem. Phys. 122 204307] using quasi-classical trajectory theory. The polarization-dependent differential cross sections (PDDCSs) (2π/σ )(dσ 00 /dω t ), (2π/σ )(dσ 20 /dωt ), (2π/σ )(dσ 22+ /dωt ), (2π/σ )(dσ 21 /dω t ) and the distributions of P(θ r ), P(φr ), and P(θr ,φr ) are calculated. The results indicate that the rotational polarization of the CaCl product presents different characteristics for the different collision energies, and the effects of the collision energy on the vector potential, including the alignment, orientation, and PDDCSs, are not obvious.     

甲型流感病毒突变诱发的神经氨酸酶耐药性机制理论研究

甲型流感(A/HxNy)因其高传染性和高死亡率严重威胁人类健康、危害人类公共卫生安全而受到广泛关注. 神经氨酸酶(NA)通过靶向宿主细胞中的唾液酸(SIA)并与之相互作用进而达到释放子代病毒的目的. 由于其高度保守的催化中心结构,已成为药物设计的重要目标. 临床上已经出现了各种耐药的神经氨酸酶突变株,本工作对A/H7N9(N9亚型)由突变引发的耐药机制进行了详细探究. 通过分子动力学模拟和丙氨酸突变扫描结合相互作用熵方法来探索R294K突变前后N9和药物扎那米韦结合机制的差异. 研究结果表明,突变导致Arg294和Z药物扎那米韦之间的氢键断裂,并破坏了结合口袋附近热点残基与药物间的氢键网络,从而导致药物对N9的结合能力减弱,产生耐药性. 同时,来自A/H11N9的N9野生型与R292K突变型也被用于研究耐药性产生的机制. 预测的突变前后N9与5种抑制剂(SIA、DAN、药物扎那米韦、G28和G39)结合自由能的不同与实验值基本一致,验证了丙氨酸突变扫描结合相互作用熵方法用于本工作的可靠性. 此外,对关键残基的分析表明Arg292、Tyr406在野生型A/H11N9与药物的相互作用中表现为热点氨基酸. 然而,在突变型A/H11N9中,292残基对结合自由能没有明显有利的贡献,这可能会增强突变植株的抗药性. 相比之下,当SIA、药物扎那米韦和G28与突变型A/H11N9作用时,Tyr406仍保留热点残基的特征. 结合以上两组甲型流感病毒(N9亚型)的动力学模拟研究,推测了病毒抗药性主要是由氢键网络的破坏和热点的转变引起的. 该研究可以为治疗甲型流感(N9亚型)耐药突变的新型药物开发和药物优化提供理论指导.