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蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂的研究新进展 总被引:1,自引:0,他引:1
酪氨酸激酶在细胞的恶性生长和增殖中起着非常重要的作用,发展选择性的蛋白激酶抑制剂来阻断或调控由于这些信号通路异常产生的疾病已被广泛认为是抗肿瘤药物开发的一个富有前景和有效的研究策略.近年来科学家在蛋白酪氨酸激酶抑制剂这一领域进行了大量的工作,合成了数百个受体型或者非受体型酪氨酸激酶抑制剂,其中8个小分子抑制剂被美国食品药品管理局(FDA)批准作为抗肿瘤药物进入临床使用.随着肿瘤多重耐药性的出现,新机理的小分子酪氨酸激酶抑制剂被不断探索.以小分子抑制剂与酪氨酸激酶小同的作用模式来进行分类,系统地阐述了小分子酪氨酸激酶抑制剂的研究进展和发展趋势,并对代表性化合物的合成进行了介绍. 相似文献
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基于药效团的三维数据库搜索 总被引:1,自引:0,他引:1
用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的药效团作为提问结构在三维数据库中进行了搜索.从得到的命中结构中挑选了12个化合物用柔性受体模型方法对其活性进行了预测, 发现有2个化合物具有一定的预测活性.这2个化合物可能具有酪氨酸激酶抑制剂的活性, 可能作为先导化合物进行结构优化. 相似文献
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对γ-分泌酶抑制剂(LY411575)的合成路线进行改进,新合成路线下该化合物的总收率为35%,比文献方法提高了16%;对关键中间体提前进行了手性拆分,从而使在制备最终产品的后3步反应中用到的原料减少了50%,降低了反应成本和最终产品的纯化难度.另外,对拆分过程中的主要因子进行了单因素实验,考察了各因素对产品的e.e.值和反应收率的影响.获得了最佳反应条件:D-(+)-二对甲基苯甲酰酒石酸为拆分试剂,甲醇作溶剂,加热到回流溶解,加入的溶剂量为每g底物12 m L,从回流降到室温所用时间控制在120 min,拆分的收率为40%,e.e.值为99%. 相似文献
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蛋白激酶在信号转导、基因转录和蛋白翻译等生物过程起关键性作用,因而与大量人类疾病密切相关。所以,蛋白激酶的抑制剂筛选是抗肿瘤药物开发的热点,正在向基于全激酶组的高通量多靶点筛选模式发展。为了降低大规模实验筛选的成本,提高成功率,本文构建人类蛋白激酶组的多靶点分子对接系统,对抑制剂-激酶组的相互作用进行预测。我们首先利用同源模建方法,对人类激酶组约500个激酶变异体的催化域进行结构建模;接着以催化域结构模型为受体,用已知激酶抑制剂进行分子对接,对抑制剂与各激酶变异体的结合亲和力进行了定量计算。结果显示,本文所建立的多靶点分子对接系统可以准确预测抑制剂与激酶变异体的相互作用,结合自由能的计算值与实验值有很强的相关性。所以,该分子对接系统可用于多靶点激酶抑制剂的计算筛选,为激酶抑制剂开发与抗肿瘤药物设计提供理论依据。 相似文献
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酪氨酸激酶作为生长因子受体已显示出是重要的细胞信号传导的媒介[1,2].许多酪氨酸激酶已被发现是肿瘤基因的产物,表明它们在与人类癌症有关的细胞转化过程中起着重要作用[3].最近,加利福尼亚Sun等[4]报道了一系列C-3位含四氢吲哚片段的吲哚-2-酮类化合物可用作生长因子受体抑制剂,对血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)和血小板衍生的生长因子(PDGF)的受体酪氨酸激酶活性具有抑制作用,并对与这些生长因子相关的细胞增殖有抑制能力.这一研究表明吲哚-2-酮类化合物是有效的酪氨酸激酶抑制剂,有望成为治疗与生长因子有关的疾病特别是血管角质瘤的药物. 相似文献
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以血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)酪氨酸激酶的晶体结构为基础, 采用从头药物设计方法, 设计了一系列吲哚类化合物, 并用类药性和分子对接进行了筛选, 最后得到10个对接能量较低的化合物分子, 对具有最低结合能的化合物与VEGFR-2酪氨酸激酶的复合物进行了10 ns的分子动力学模拟, 并对其结合模式进行了分析. 这些化合物结构新颖, 可能作为抗肿瘤的先导化合物或候选药物. 本文结果为VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂的进一步改造、 设计及合成提供了理论基础, 并有助于开发高活性和高选择性的抗肿瘤药物. 相似文献