芳酰胺类衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2抑制活性研究

为拓展含串联二芳酰胺结构的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂的化学空间,将其中的联苯二胺结构单元简化为芳基酰胺结构单元,设计并合成了18个芳酰胺类化合物.活性测试结果表明,部分芳酰胺衍生物对PTP1B和含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)显示了一定强度的抑制活性.其中化合物3c[IC_(50)=(5.13±0.21)μmol/L]对PTP1B显示了中等强度的抑制活性,并且对其他亚型[T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)、含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)和SHP2]显示了一定的选择性.有意思的是,化合物12对SHP2显示了中等强度的抑制活性[IC50=(7.47±1.26)μmol/L],对PTP1B、TCPTP以及SHP1显示了2倍的选择性,为发现新型选择性SHP2抑制剂提供了新的骨架类型.     

基于酪氨酸磷酸酶(PTP1B)的Ⅱ型糖尿病药物设计、合成和体外活性及毒性的初步评价

酪氨酸磷酸酶PTP1B已被公认为治疗Ⅱ型糖尿病药物的理想靶标蛋白.通过重组表达制备PTP1B蛋白及其蛋白质晶体,并尝试将其与768种小分子片段进行以结构为基础的筛选,得到了数个与PTP1B结合的小分子片段及其化学结构.在此基础上利用计算机辅助药物设计方法设计与优化出一种新型PTP1B抑制剂,并经13步反应合成了该目标分子.体外药理活性和毒性的初步评价的结果表明,其对体外重组人源PTP1B的酪氨酸磷酸酶活性半数抑制浓度IC50值达到(3.4±1.2) μmol/L,优于阳性对照;在HepG2细胞胰岛素抵抗模型中,该化合物能有效改善胰岛素抵抗细胞对葡萄糖的利用能力,其改善效果与阳性药匹格列酮相当.初步的斑马鱼毒性检测表明,目标该化合物在浓度为500μmol/L时未对幼鱼产生明显毒性.新化合物的发现为新型PTP1B抑制剂的后续开发开辟了新基础.     

新型二氟甲基磷酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子动力学模拟和结合自由能计算

通过分子对接建立了一系列含二氟甲基磷酸基团(DFMP)或二氟甲基硫酸基团(DFMS)的抑制剂与酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B(PTP1B)的相互作用模式, 并通过1 ns的分子动力学模拟和molecular mechanics/generalized Born surface area (MM/GBSA)方法计算了其结合自由能. 计算获得的结合自由能排序和抑制剂与靶酶间结合能力排序一致; 通过基于主方程的自由能计算方法, 获得了抑制剂与靶酶残基间相互作用的信息, 这些信息显示DFMP/DFMS基团的负电荷中心与PTP1B的221位精氨酸正电荷中心之间的静电相互作用强弱决定了此类抑制剂的活性, 进一步的分析还显示位于DFMP/DFMS基团中的氟原子或其他具有适当原子半径的氢键供体原子会增进此类抑制剂与PTP1B活性位点的结合能力.     

新型二氟甲基磷酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子动力学模拟和结合自由能计算（英文）

通过分子对接建立了一系列含二氟甲基磷酸基团（DFMP）或二氟甲基硫酸基团（DFMS）的抑制剂与酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B（PTP1B）的相互作用模式,并通过1ns的分子动力学模拟和molecular mechanics/generalized Born surface area（MM/GBSA）方法计算了其结合自由能.计算获得的结合自由能排序和抑制剂与靶酶间结合能力排序一致;通过基于主方程的自由能计算方法,获得了抑制剂与靶酶残基间相互作用的信息,这些信息显示DFMP/DFMS基团的负电荷中心与PTP1B的221位精氨酸正电荷中心之间的静电相互作用强弱决定了此类抑制剂的活性,进一步的分析还显示位于DFMP/DFMS基团中的氟原子或其他具有适当原子半径的氢键供体原子会增进此类抑制剂与PTP1B活性位点的结合能力.     

石胆酸类似物的设计、合成及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是体内胰岛素信号通路的负调控因子,被视为治疗糖尿病的潜在靶标.甾体类天然产物石胆酸3(LCA)具有较好的PTP1B抑制活性.为了提供石胆酸衍生合成多样性的基本骨架,并探讨甾环上特定位点(3,4,5,6及23位)取代基及其构型与PTP1B抑制活性的关系,设计并合成了一组石胆酸类似物.PTP1B抑制活性测试结果显示,3β-羟基胆烷-4-烯酸(17)和4,4-二甲基-3β-羟基-5-烯-胆烷酸(19)对PTP1B的抑制活性均比石胆酸有所提高,分别达到(8.50±1.21)和(6.27±1.03)μmol·L-1.此外,通过计算机模拟对接阐明了两个化合物与酶的可能结合方式.为进一步研究PTP1B抑制剂提供了新的骨架化合物及有价值的构效关系信息.     

酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

用一种柔性分子对接方法(FlexX)将12个2-草酰胺苯甲酸类抑制剂和酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTP1B)活性口袋进行分子对接,对接程序预测的抑制剂和酶之间的相互作用能与抑制活性之间有很好的相关性(非线性相关系数R²达0.859),这说明对接结果可以比较准确地预测抑制剂和PTP1B之间的结合模式.然后,将33个同类抑制剂的骨架叠合在分子对接预测的结合构象上,用比较分子力场分析方法(CoMFA)对其进行三维定量活性构效关系研究,得到的CoMFA模型具有很好的统计相关性(交互验证回归系数q²为0.650),并可以准确地预测测试集6个化合物的活性(平均标准偏差为0.177).同时,由CoMFA模型得出的抑制剂改造信息与用FlexX预测的结合模式是一致的,进一步证明我们预测的结合模式是正确的.为研究这类抑制剂和PTP1B的结合模式及对抑制剂进行结构改造提供了信息.     

新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物的合成及其蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

为寻找新型蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)抑制剂,设计并合成了一系列新型含咔唑环芳氨基乙酰腙衍生物.其结构和构型用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和2D NMR(包括~1H-~1H COSY、~1H-~(13)C HMBC和NOESY)谱及元素分析进行了确证.通过对PTP1B抑制活性的测试发现,目标化合物对PTP1B有较强的抑制作用,且大多数化合物的IC_(50)值低于阳性对照药物齐墩果酸,其中N'-(9-辛基咔唑-3-亚甲基)-2-(4-硝基苯氨基)乙酰肼(3t)活性最高,IC_(50)=(2.78±0.04)μmol/L.利用分子对接研究了化合物3t与PTP1B酶的结合情况.     

4-苯基-1,3-硒唑衍生物的合成及其对蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP1B)是抗糖尿病治疗的重要靶点,因此创制活性优良的PTP1B抑制剂具有重要意义。 本文设计并合成了11个含1,3-硒唑和1,2,4-三唑活性组块新型结构目标分子(ZLXZ1-ZLXZ11),并利用傅里叶变换红外光谱仪(FTIR)、核磁共振波谱仪(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对其进行了结构表征。 首先选择ZLXZ1和ZLXZ11在MOE 2015.10程序上,与PTP1B进行分子对接模拟,结果表明,在ZLXZ1分子中硒唑环上的硒原子与PTP1B中副催化位点Tyr46、Ala217、Lys120和Asp 48分别形成了π-H作用和氢键作用。 在ZLXZ11分子中硒唑上的硒原子与PTP1B中Asp181、Arg221和Asp48形成了氢键作用。 在分子对接模拟的基础上,测试了11个目标分子的抑制活性,结果表明,所有目标分子的抑制率均在87.02%以上,其中3个目标分子PTP1B抑制活性高于阳性参照物齐墩果酸,抑制活性优良,有望成为潜在的PTP1B抑制剂。     

新型石胆酸-3-肟酯衍生物及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是治疗糖尿病的潜在靶标.内源性甾体化合物石胆酸具有温和的PTP1B抑制活性.将石胆酸3-OH氧化后,进一步修饰得到含有肉桂酸片段的石胆酸肟酯类衍生物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定其结构.生物活性筛选结果表明:所得目标化合物多数具有较强的PTP1B抑制活性,其中化合物12b的IC_(50)达到0.79μmol·L~(-1),是先导化合物石胆酸活性的15倍左右,同时该化合物对高度同源的T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的选择性达到4倍左右.     

新型酰基硫脲衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

采用超声波辐射与固-液相转移催化联用技术合成出了一系列新型含咔唑基团的酰基硫脲衍生物3,利用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析对其进行了结构表征.该合成方法具有反应时间短、操作简便、产率高等优点.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,目标化合物3对Cdc25B均具有良好的抑制活性,部分化合物对PTP1B也表现出良好的抑制活性.其中1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3n)对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(0.49±0.12)mg/mL],1-(2-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3l)对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.59±1.15)mg/m L].值得注意的是,化合物3n对Cdc25B和PTP1B均具有较高的抑制活性.分子对接的初步研究结果揭示了此类抑制剂的结构-活性关系.这些活性目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

齐墩果酸的PTP1B构效关系研究

蛋白质酪氨酸磷酸酯酶(PTP1B)是用于筛选Ⅱ型糖尿病药物的一个新靶点.为寻找天然的PTP1B抑制剂,运用高通量筛选技术对我们的天然产物化合物库进行筛选,发现齐墩果酸具有相对较好的PTP1B抑制活性.因此,我们在齐墩果酸基础上进行了构效关系研究,发现了若干个选择性、活性较好的化合物(IC50＜1μmol/L).     

新型3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

以邻苯二胺和一氯乙酸为初始原料,经多步反应,合成了一系列新型含苯并咪唑环和芳磺酰基的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物7a~7y.利用~1H NMR、IR和元素分析对新的中间体化合物3、4、6及目标产物7进行了结构表征.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B显示出良好的抑制活性,其中目标化合物7d对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(7.72±0.73)mg/m L],7u对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.31±0.57)mg/m L].值得注意的是,化合物7b、7d、7l、7t和7u对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.这些活性的目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

PTP1B和1,2-萘醌类抑制剂的分子动力学模拟

采用分子动力学和分子力学相结合的方法 ,研究了一类 1,2 萘醌类抑制剂与酪氨酸蛋白磷酸酯酶PTP1B之间的相互作用模式 .计算得到的抑制剂和靶酶之间的相互作用模式显示范德华相互作用、疏水相互作用以及氢键作用是主要的作用模式 .计算结果还表明抑制剂和PTP1B的相互作用能ΔE越低 ,抑制剂活性越高 .通过计算各种能量对ΔE的贡献 ,以及对复合物结构参数的分析 ,发现抑制剂和受体之间疏水相互作用是造成抑制剂活性差别的主要原因 .这为设计其他非酸类抑制剂提供了信息     

吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

以吲哚丁酸为原料,通过酯化、酰肼化、环化、取代四步反应得到了一系列吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物.对所合成的目标化合物进行了抗蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性测试,发现其中5个化合物具有明显的体外抗PTP1B活性,其中化合物5g活性最强,其IC_(50)为6.74μg·mL~(-1).该系列化合物是首次报道的具有PTP1B抑制活性的吲哚烷基-噁二唑衍生物.     

3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及其对细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性评价

合成出了一系列含苯并咪唑/芳氧甲基骨架的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物3a~3l,其结构经傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、核磁共振波谱仪(NMR)和元素分析得以确认。 评价了它们对细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)/蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性,讨论了构效关系。 生物活性测试结果显示,化合物3a对Cdc25B和PTP1B的抑制活性最高,其半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为(0.46±0.02) μg/mL和(1.77±0.40) μg/mL。 所得研究结果为开发新型Cdc25B/PTP1B抑制剂提供了参考依据。     

(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮的合成及PTP1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮(4a～4n),并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物4h活性最佳,IC50为(2.57±0.50)μmol L-1.     

含3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮结构查尔酮衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列含3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮结构的新型查尔酮衍生物,并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物(E)-6-{4-[3-(4-氯苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苄氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4e)和(E)-6-{4-[3-(3-溴苯基)-3-氧代-1-丙烯基]苄氧基}-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮(4i)活性最佳,IC50分别为(4.64±0.38)和(4.36±0.41)μmol/L.     

新型1-(1,3,5-三嗪-6-基)-3-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑的合成及活性评价

设计合成了18个以吡唑桥连1,3,4-噁二唑和1,3,5-三嗪的新型多杂环分子[7A(a~f),7B(a~f)和7C(a~f)];通过红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对目标分子进行了结构表征;评价了目标分子对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)和细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性.结果表明,所有目标分子对PTP1B和Cdc25B均有较好的抑制活性,其中,9个目标分子表现出优异的PTP1B和Cdc25B抑制效果,IC50值低于齐墩果酸(PTP1B抑制活性测试参照物)和正钒酸钠(Cdc25B抑制活性测试阳性参照物),有望成为潜在的PTP1B和Cdc25B抑制剂.     

含取代异噁唑的白桦脂醇衍生物的设计、合成及其蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)是治疗糖尿病的潜在靶标.通过向天然五环三萜类化合物白桦脂醇的3位引入5-取代苯基-3-异噁唑,设计并合成了系列结构新颖的化合物,并通过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS鉴定了其结构.生物活性筛选结果表明,所得目标化合物均具有较好的PTP1B抑制活性,其中化合物15h的IC_(50)达到0.98μmol·L~(-1),为先导化合物白桦脂醇活性的12倍左右,同时该化合物对高度同源的T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的选择性也达到4倍左右.     

拟热带灵芝中杂萜类化学成分及其蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性

利用硅胶柱层析和半制备高效液相色谱(HPLC)等色谱分离技术对拟热带灵芝的化学成分进行分离纯化,从中分离得到了3个新的酚酸杂萜类化合物(ganoduriporols C～E).运用NMR和HRESIMS等多种波谱技术鉴定了它们的结构.对所分离的化合物进行体外PTP1B抑制活性测试,结果显示所得化合物具有明显的蛋白酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)抑制活性,其IC50值分别为19.1, 17.8和29.6μmol·L~(-1).