新型咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物的合成及生物活性

合成了18个新型含苯并噁/噻唑啉酮结构的2,6-二取代咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物5a~5i', 即2-[(2-苯并噁/噻唑啉酮-3-基)甲基]-6-芳基-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑. 利用红外光谱、 核磁共振和元素分析对化合物的结构进行了表征. β2-肾上腺素受体(β2-AR)拮抗剂钙流筛选结果表明, 部分目标化合物对β2-AR具有明显的拮抗作用, 其中化合物5c'的拮抗效果最高, 为70%. 这些化合物可作为潜在的β2-AR拮抗剂.     

含有1H-1,2,4-三唑咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑、S-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及生物活性

合成了18个含有1H-1,2,4-三唑的咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑以及S-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二唑的稠杂环衍生物,经元素分析及谱学表征,探讨2,5,6-三取代咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑的可能生成机制.对大肠杆菌、绿脓杆菌、枯草杆菌等初步抑菌试验证明,多数化合物表现了较好的抑菌活性.     

1,3,4-(口恶)二唑硫醚酰胺为核心骨架的新型多杂环分子的合成及对Cdc25B与PTP1B的抑制活性

首先利用含有三嗪的芳香酰肼(3)构筑了1,3,4-噁二唑衍生物(5), 然后将化合物5与含有1,3,4-噻二唑的衍生物(6)拼合合成了18个目标分子. 利用红外光谱(IR)、 核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对其结构进行了表征. 考察了目标分子对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性. 结果表明, 有8个目标分子的抑制活性优于其阳性对照物, 有望成为潜在的Cdc25B抑制剂; 有12个目标分子的抑制活性优于其对照物, 有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

碘促进3-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)香豆素衍生物的有效合成

香豆素和咪唑并噻唑是两类具有广泛生物活性和药理作用的杂环化合物,合成含咪唑并噻唑基的香豆素衍生物在药物化学上具有重要意义。本研究发展了一种有效地通过3-乙酰基香豆素和2-氨基-1,3,4-噻二唑,在I_2促进下一锅环化反应合成3-(咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-6-基)香豆素衍生物的方法。目标化合物通过核磁共振、红外光谱、质谱及元素分析进行了结构表征。     

2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑与2-氯代-1-(2,4-二氯苯基)乙酮的反应研究

2-氨基-5-烷基/芳基1,3,4-噻二唑与2-氯代-1-(2′,4′-二氯苯基)乙酮在热乙醇中反应生成一系列2-烷基/芳基-6-(4,4-二氯)苯基咪唑并[2-1-b]-1,3,4-噻二唑.产物通过元素分析, IR, 1H NMR, 13C NMR及MS分析,化合物5g的X衍射晶体结构分析表明,产物的芳基是在咪唑并[2-2-b]-1,3,4-噻二唑的6-位而不在5-位.     

新型3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

以邻苯二胺和一氯乙酸为初始原料,经多步反应,合成了一系列新型含苯并咪唑环和芳磺酰基的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物7a~7y.利用~1H NMR、IR和元素分析对新的中间体化合物3、4、6及目标产物7进行了结构表征.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B显示出良好的抑制活性,其中目标化合物7d对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(7.72±0.73)mg/m L],7u对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.31±0.57)mg/m L].值得注意的是,化合物7b、7d、7l、7t和7u对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.这些活性的目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

3, 6-二芳基-5, 6-二氢均三唑[3, 4-b][1, 3, 4]噻二唑的合成 及生物活性

研究了在L-(+)-酒石酸存在下3-芳基-4-氨基-5-巯基-1,2,4-均三唑与醛的Mannich反应及分子内的加成反应,合成了15个新的手性稠杂环化合物3,6-二芳基-5,6-二氢均三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑,利用IR、^1HNMR和MS确证了其结构,并测试了部分化合物的生物活性。     

新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物的合成及活性评价

以具有优秀药理活性的吡唑杂环为核心,连接1,3,5-三嗪杂环,引入三唑并噻二唑稠并环,设计合成了21个新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物.应用IR,1H NMR和HRMS等对21种新物质进行了结构表征.评价了21种新型目标产物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,结果发现,大部分目标分子显示了优良的抑制活性.在Cdc25B抑制活性测试中,14个目标分子抑制活性高于阳性参照物Na3VO4,有望成为潜在的Cdc25B抑制剂,在PTP1B抑制活性测试中,9个目标分子抑制活性优于阳性参照物齐墩果酸,有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

肼类衍生物在五元唑类杂环合成中的应用进展

简要概述了肼类衍生物的结构及反应活性,总结了近十年来肼类衍生物分别在合成五元唑类杂环如吡唑、噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑以及三唑类化合物,及其相关的稠杂环如吡唑并某环、s-三唑[3,4-b][1,3,4]-噻二唑、s-三唑[3,4-b][1,3,4]-噻二嗪,以及含有1,2,4-三唑的稠杂环化合物等合成中的应用进展.     

V型对称三唑并噻二唑衍生物的合成与生物活性

为构筑V型对称结构的三唑并噻二唑类衍生物, 将间苯二甲酸和5-氨基间苯二甲酸分别与3-脂肪基-1,2,4-三唑(1)缩合, 在POCl₃催化下, 合成了14个V型对称结构三唑并噻二唑稠环衍生物(2a~2g和3a~3g), 其中13个化合物为首次合成.通过红外光谱、 核磁共振波谱和高分辨质谱等对目标产物的结构进行了表征. 研究了目标产物对细胞周期分裂蛋白25B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制性能, 结果发现, 部分目标产物对Cdc25B表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3f的抑制活性IC₅₀值分别为(1.34±0.39)和(0.61±0.09) μg/mL, 有望作为治疗癌症的潜在Cdc25B抑制剂; 化合物3b~3g对PTP1B均表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3e的IC₅₀值分别为(0.36±0.05)和(0.97±0.08) μg/mL, 有望作为治糖尿病的潜在PTP1B抑制剂.     

1,3,4-均三唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及生物活性

以5-对甲苯基-1-氨基-2-巯基-1,3,4-均三唑和取代苯氧乙酰异硫氰酸酯为原料, 合成了10个未见文献报道的5-对甲苯基-2-取代苯氧乙酰氨基均三唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑类化合物, 通过元素分析, 1H NMR, IR和MS确定化合物的结构, 初步生物活性测试表明目标化合物具有较好的除草活性.     

三唑并噻二唑衍生物的合成及抑菌活性

为了寻找高活性农药先导化合物,考虑到三唑并噻二唑衍生物具有广泛的生物活性,本文利用活性亚结构拼接原理,将活性基团分别引入1,2,4-均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑杂环的3位和6位,合成了未见文献报道的3,6-二取代均三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑类化合物11个,并用IR、¹HNMR及元素分析测试技术对其进行了结构表征。抑菌活性生物测定结果表明,合成的大部分化合物对黄瓜灰霉病菌(Botrytis cinerea)均有较好的生长抑制作用,其中,化合物5ae、5ag和5bd的抑制率达到70%;化合物5ad、5cd、5ce的抑制率大于60%;5bd对水稻纹枯病菌(Pellicularia sasakii)抑制率大于60%,化合物5cg对西瓜炭疽病菌(Colletotrichum lagenarium)的抑制率为69%。     

含有异(口恶)唑的S-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪、咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑和咪唑[2,1-b]-1,3,4-(口恶)二唑衍生物的合成

异噁唑衍生物作为一类重要的生物活性物质[1,2],其合成一直受到人们的关注,其中德国HMR公司开发研制的新型抗内风湿性关节炎药来氟米特(Leftunomide)已于1998年在美国率先上市,该药还具有很好的免疫调节作用[3].7H-均三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪、咪唑并[2,1-b]噻唑和咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑衍生物均表现出广谱的生物活性[4～6].     

氟喹诺酮C3稠杂环体系的合成及抗肿瘤活性(III): 恩诺沙星均三唑并噻二嗪酮衍生物

基于抗菌氟喹诺酮作用靶拓扑异构酶设计发展新型抗肿瘤氟喹诺酮药物已成为新的研究方向. 为扩展氟喹诺酮C-3稠杂环体系的研究领域, 以恩诺沙星1为起始原料经C-3羧基反应到C-3 1-氨基-5-巯基-均-三唑(5), 与氯乙酸缩环合到C-3均三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-6-酮(7), 接着与取代苯甲醛缩合得C-3 7-取代苯甲叉基-均三唑[2,1-b][1,3,4]噻二嗪-6-酮(8)目标化合物. 新化合物的结构经元素分析和光谱数据表征, 用MTT方法评价了它们体外对CHO, HL60和L1210 3种癌细胞株的体外生长抑制活性. 结果表明, 所合成的11个新化合物中均具有潜在的体外抑制癌细胞生长活性, 其中氨基均三唑硫乙酸中间体6及目标化合物8活性最强, 其IC50值已达到或接近微摩尔浓度, 预示氟喹诺酮类抗菌剂的C-3位稠杂环抗肿瘤构-效关系值得进一步研究.     

新型酰基硫脲衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

采用超声波辐射与固-液相转移催化联用技术合成出了一系列新型含咔唑基团的酰基硫脲衍生物3,利用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析对其进行了结构表征.该合成方法具有反应时间短、操作简便、产率高等优点.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,目标化合物3对Cdc25B均具有良好的抑制活性,部分化合物对PTP1B也表现出良好的抑制活性.其中1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3n)对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(0.49±0.12)mg/mL],1-(2-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3l)对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.59±1.15)mg/m L].值得注意的是,化合物3n对Cdc25B和PTP1B均具有较高的抑制活性.分子对接的初步研究结果揭示了此类抑制剂的结构-活性关系.这些活性目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

含有异噁唑的S-三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪、咪唑[2,1-b]-1,3,4-噻二唑和咪唑[2,1-b]-1,3,4-噁二唑衍生物的合成

异噁唑衍生物作为一类重要的生物活性物质,其合成一直受到人们的关注,其中德国HMR公司开发研制的新型抗内风湿性关节炎药来氟米特(Leftunomide)已于1998年在美国率先上市,该药还具有很好的免疫调节作用．7H-均三唑[3,4-b]-1,3,4-噻二嗪、咪唑并[2,1-b]噻唑和咪唑并[2,1-b]-1,3,4-噻二唑衍生物均表现出广谱的生物活性．     

3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物合成、表征及生物活性

在NH4OAc/HOAc存在下,利用微波辅助,将联苯甲酰/茴香偶酰与2-芳氧甲基苯并咪唑-1-乙酰肼(3)缩合,合成出了30个新的含苯并咪唑环的3,5,6-三取代-1,2,4-三嗪衍生物5和6.利用元素分析,IR,1H NMR及单晶X射线衍射进行了结构表征.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果表明,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B具有良好的抑制活性,其中6o对Cdc25B的抑制活性[IC50=(0.84±0.22)μg/m L]最高.目标化合物5i,5m,5n,6h,6j,6m,6n和6o对PTP1B的抑制活性[IC50=(0.46±0.10)~(0.87±0.19)μg/m L]均高于阳性对照药物齐墩果酸[IC50=(0.97±0.15)μg/m L].值得注意的是,化合物5h,5m,6n和6o对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂.     

新型2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的合成与生物活性

将自行合成的重要中间体2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑(2)和2-氯硒基苯甲酰氯(6)反应,合成出了16个新颖的含苯并异硒唑酮结构的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物7a~7p,利用IR,1H NMR和元素分析对目标产物进行了结构表征.评价了目标化合物的生物活性.实验结果表明,部分化合物具有抑制细胞分裂周期25 B磷酸酯酶(Cdc25B)的活性(IC50=1.67~6.66μmol·L-1).所有化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)均有抑制活性(IC50=0.73~4.50μmol·L-1),并且部分化合物的抑制活性高于阳性对照药物齐墩果酸(IC50=1.90μmol·L-1).化合物7k对人结肠癌(HCT-8)细胞具有体外抗肿瘤活性(IC50=12.54μmol·L-1).部分化合物对羟自由基(HO·)和超氧阴离子(O·-2)具有中等的清除能力,但对DPPH·均无清除能力.     

三氮唑并噻二唑类DOT1L抑制剂的结构修饰及活性

以DOT1L (Disruptor of telomeric silencing 1-like)抑制剂(8)为母体结构,对其核心骨架三氮唑并噻二唑两端的取代基进行结构修饰,设计合成了两个系列的三氮唑并噻二唑类结构衍生物,并测试了化合物在浓度为50μmol/L时的DOT1L酶抑制活性.结果表明,所测化合物均表现出一定的酶抑制活性,其中N,N-二甲基-4-(6-甲基-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-3-基)苯胺(14b)和(R)-{1-{{3-[4-(二甲基氨基)苯基]-[1,2,4]三唑并[3,4-b][1,3,4]噻二唑-6-基叔丁基}甲基}哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯(16a)具有显著的DOT1L抑制活性,IC_(50)值分别为7.37和7.84μmol/L,与阳性对照化合物8的酶抑制活性相当.构效分析表明,当苯基连三氮唑并噻二唑部分占据S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)结合位点时, R~1为4-N,N-二甲基、分子尾部R~2基团为疏水基团,适宜于分子与酶的结合,且其体积对活性影响较小.     

6-取代苄硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物的合成与抑菌活性

以4-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-巯基-1,2,4-三唑为原料,环化得到6-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑再与取代苄氯反应,得到9个6-取代苄硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑类衍生物3a～3i.其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.初步生物活性测试结果表明部分化合物有一定的杀菌活性.