生物合理设计光系统Ⅱ抑制剂研究(Ⅲ)——3-(4-氯苄胺基)-2-氰基-3-烷基丙烯酸酯类光合作用抑制剂的CoMFA研究

在除草剂的分子设计中,抑制光合作用除草剂的研究一直受到极大的关注．其中,氰基丙烯酸酯类化合物对光合作用中电子传递（即希尔反应）抑制活性较高［１,２］．研究表明,这类化合物在结构上的细微变化对希尔反应抑制活性的影响均很显著．因此,对这类抑制剂进行系统的...     

2-氰基-3-取代丙烯酸(2-乙氧基乙基)酯的合成及除草活性

设计并合成了11个2-氰基-3-取代苯胺基-3-甲硫基丙烯酸(2-乙氧基乙基)酯(2)和11个2-氰基-3-取代苯基脲基丙烯酸(2-乙氧基乙基)酯(5)两类光合作用光系统Ⅱ(PSⅡ)电子传递抑制剂,目标化合物的结构均经1H NMR,13C NMR和质谱分析确证,生物活性测试结果表明:部分化合物2对双子叶杂草表现出良好的选择性和除草活性,化合物5苯环上间位有取代基时有一定的除草活性.     

4-(4-氨基苯氧基)-2-(烷基氨甲酰基)吡啶的合成

苯氧基胺酰基吡啶兼有芳基吡啶醚结构,因分子中吡啶环的亲脂性、酰胺基团的亲水性及醚键的存在而具有良好的生物活性,是制备抗癌新药索拉非尼[1]、吡啶醚类除草剂[2]等多种医药、农药的重要中间体,该类物质的合成已成为当今化学研究中最活跃和不断扩展的领域之一.     

ALS抑制剂合理分子设计的研究进展

以乙酰乳酸合成酶为靶标合理设计开发新型超高效除草剂是当前除草剂化学研究中的重要领域。结合本课题组的研究工作,从ALS抑制剂的结构特征、分子力学与量子化学研究、定量构效关系(QSAR)与三维定量构效关系(3D-QSAR)研究、非线性QSAR研究以及新型除草剂的分子设计等几个方面对该领域的研究现状进行了总结报道,并对该领域的发展前景及存在的问题进行了展望。     

新型八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物作为趋化因子受体(CCR5)抑制剂的设计、合成及生物活性研究

设计并合成一系列新型八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物作为趋化因子受体(CCR5)抑制剂,并测试其抗人免疫缺陷病毒(HIV-1)生物活性.大多数化合物显示了抗HIV-1活性,其中,八氢吡咯[3,2-c]吡啶衍生物19c活性最好(IC501μmol·L-1).但在研究其药物作用机理时发现,该化合物除作用于CCR5外,还可作用于其他抗HIV-1靶标.另外,利用计算机模拟、分子对接方法,对该系列化合物进行了初步的构效关系讨论.     

(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮的合成及PTP1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮(4a～4n),并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物4h活性最佳,IC50为(2.57±0.50)μmol L-1.     

3-乙酰基-2-芳基-5-(6-吲哚基)-1,3,4-噁二唑啉化合物的微波合成及表征

噁二唑啉化合物由于具有杀虫[1],杀菌[2],抗艾滋病毒[3]等生物活性受到药物化学家的广泛关注.而吲哚因独特的化学结构使其衍生出的化合物显示出重要的生物活性,如抗疟疾[4]、抗肿瘤[5]、抗糖尿病[6]等,可以用作HT受体抑制剂[7]、环氧酶抑制剂[8]等.鉴于不同活性的基团在同一分子中聚集能明显改善化合物的生物活性这一特性,本文将吲哚引入到噁二唑啉化合物中,以期实现活性的叠加,从而发现新的生物活性更好的化合物.     

铜配合物[Cu(AFO)2(N3)2](DMF)(H2O)的合成和晶体结构(AFO=4,5-二氮芴-9-酮)

近年来,利用晶体工程方法设计裁剪和组装具有一维、二维、三维框架结构的固体化合物材料已成为材料科学和化学学科中最活跃的研究领域之一。研究表明在这些框架内镶嵌活性组分可得到新型功能材料,如磁性材料、非线性光学材料及新型催化剂等[1]。而叠氮根是一个多功能桥联配体,它能形成一维[2],二维[3],三维[4]等配合物,有关叠氮根的磁性研究也成为分子基铁磁体研究的一个重要方面[5]。本文报道了[Cu(AFO)2(N3)2](DMF)(H2O)(DMF=N,N 二甲基甲酰胺)配合物的合成和晶体结构,并进行了元素分析和红外光谱表征。1　实验部分1 1　试剂与…     

新型簇合物离子K+(KNO3)n和NO-3(KNO3)m

轴向配体在决定血红素蛋白结构和性能方面的作用引起人们的兴趣[1] .细胞色素 c是一个重要的电子传递蛋白 ,在天然状态下轴向配体 His 1 8和 Met80与血红素的 Fe原子配位 . UV光谱和 NMR谱显示氧化态细胞色素 c配位的 Met80在 p H大于 9或强外源配体存在时较易被取代[2 ] .人们对外源配体配位引发细胞色素 c的构象的研究得到一些重要的结构特征 [3,4 ] .但对整个蛋白溶液结构完整精确的描述和血红素电子结构的研究还很少 .此外 ,细胞色素 c在重折叠过程中形成组氨酸配位的中间体 ,而咪唑能捕获和阻断中间体的形成 .为此 ,本文对咪唑 -…     

2-氰基-3-取代吡啶甲胺基-3-取代丙烯酸乙氧乙酯的合成和除草活性研究

一系列2-氰基-3-取代吡啶甲胺基丙烯酸酯被合成作为光合作用光系统II电子传递抑制剂. 生测发现一些目标化合物表现出很好的除草活性, 如(Z)-2-氰基-3-异丙基-3-(2-烷氧基取代的吡啶-3-基)甲胺基丙烯酸乙氧乙酯. 生测结果表明在吡啶环的2位合适的取代基和丙烯酸酯的3位取代基的体积对除草活性至关重要.     

基于HPPD靶标酶的分子对接研究

对羟基苯丙酮酸双氧化酶(HPPD)是一类新型化学除草剂的重要靶标酶.首先研究了底物小分子与HPPD的对接模型,分析了不同价态铁离子对对接结果的影响,并最终确定铁离子是以二价的方式与底物发生作用.随后,采用类似方法,对文献报道的一系列环己二酮类HPPD抑制剂进行了对接研究,并得到了对接结合自由能与除草活性之间良好的线性关系,其相关性系数达到0.916.这一结果为设计新的HPPD抑制剂提供一定的理论指导.     

3-氯-4-氰基-5-取代苯氧基异噻唑的合成及生物活性

有些醚化合物如早期出现的商品化品种草枯醚、间草醚等二苯醚类除草剂 ,其结构相对简单、在土壤中易于降解且易于合成 ,因而引起了人们的广泛[1 - 3] 兴趣。最近的研究表明很可能从异噻唑杂环中找到生物活性独特的新型化合物[4] 。为此 ,我们设计合成了含异噻唑杂环的醚类化合物3ａ～ 3ｋ ,合成路线见下图 .所有产物经1 ＨＮＭＲ、ＩＲ和元素分析证实 ,并对大部分化合物的除草活性和杀菌活性进行了测定。1　实验部分所有溶剂为分析纯 ,用前经纯化处理。试剂为化学纯或分析纯。硅胶为青岛海洋化工厂产品。元素分析用ＹａｎａｃｏＣＨＮＣＯＲ…     

新型环己二酮类抑制剂的设计、合成及其生物活性研究

乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl-Co A carboxylase,ACCase,EC 6.4.1.2)是一类重要的除草剂靶标,但是靶向ACCase的抗性杂草物种数目已跃居第三位,因此设计新型ACCase抑制剂显得尤为必要.本工作基于晶体结构数据,提出将芳氧苯氧丙酸酯类(APP)-活性腔和环己二酮类(CHD)-活性腔进行合理扩大,设计并合成了13个新型环已二酮类抑制剂.所有化合物均已通过核磁共振氢谱(~1H NMR)、碳谱(~(13)C NMR)和高分辨质谱(HRMS)确证.分子对接结果显示,2-([4-(2,4-二氯苯氧基)苯氧基]甲基)-5-[2-(乙硫基)丙基]环己烷-1,3-二酮(10a)可以同时占据APP和CHD活性腔.室内除草活性显示,部分化合物表现出了一定的除草活性,同时5-[2-(乙硫基)丙基]-2-[(4-苯氧基苯氧基)甲基]环己-1,3-二酮(10b)的除草谱较广,不仅可以防除禾本科杂草,还可以用来防除阔叶杂草.     

2-(2,4-二氟苯基)-1-(4-烃基派嗪-1-基)-3-(1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇类化合物的合成及抗真菌活性

近20年来,真菌感染特别是深部真菌感染日益引起人们的广泛关注[1]。三唑类抗真菌药物对真菌的选择性较高,代谢稳定,体内动态、安全性都较好,已成为目前抗真菌药物研究开发的重点[2]。三唑类抗真菌药物是细胞色素P450 14α 去甲基酶的抑制剂,可影响该酶所催化的真菌麦角甾醇的生物合成,导致真菌细胞膜破损而死亡[3,4]。1998年,SynPhar实验室及Taiho制药公司[5]研制开发的化合物Syn 2869采用了取代哌嗪作为侧链。体外实验表明,该化合物抗菌谱广,对多种念珠菌、隐球菌及曲莓菌均有效,体内实验中,与目前临床上治疗真菌感染的主要用药伊曲…     

3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺脱氢类异柠檬酸酶-1突变体高效抑制剂的合成与评价（英文）

合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺,并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性.大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性.其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(9b)是最有前途的IDH1-R132H抑制剂,IC50值为31 nmol/L,并能显著抑制异柠檬酸脱氢酶1突变(R132H)型人脑星形胶质母细胞瘤细胞中2-HG的产生.根据实验数据进行了初步的构效关系讨论和分子模拟研究.     

2-氰基-3-(2-氟吡啶-5-基)甲氨基-3-甲硫基氰基丙烯酸酯类化合物的合成及除草活性

设计合成了系列光系统II (PS-II)电子传递抑制剂2-氰基-3-(2-氟吡啶-5-基)甲氨基-3-甲硫基氰基丙烯酸酯类化合物. 其结构经¹H NMR、元素分析确证. 生物活性测定表明: 部分化合物显示出很好的除草活性. 其中活性最好的化合物在150 g/ha, 对阔叶杂草的防效在90%以上. 构效关系研究表明: 氰基丙烯酸酯的3位取代基对它们的活性影响较大. 3位由(2-氟吡啶-5-基)甲氨基取代的氰基丙烯酸酯和相应的氯取代的氰基丙烯酸酯的除草活性相当或稍高.     

固相萃取-离子色谱法测定血液中草甘膦及其代谢物氨甲基膦酸

草甘膦是目前世界上使用量最大的除草剂之一,被广泛应用于控制农田或非耕作用地中一年生或多年生杂草的生长[1]。草甘膦是一种生物蛋白质合成抑制剂,其通过抑制5-烯醇丙酮莽草酸-3-磷酸盐合成酶(EPSPs)的活性,使植物体内蛋白质合成受阻,致使植物死亡[2]。草甘膦原药在美国毒性分级中被评定为Ⅲ,被认为是相对较安全的农药,但经商品化改造的草甘膦的毒性是前者的数倍[3],会造成人体上皮细胞膜的损伤[4]、细胞中的血浆损伤和线粒体功能受损[5],甚至有致癌的风险。     

2′,3′-乙氧甲撑基腺苷5′-硫代磷酰氨基酸酯的合成和谱学分析

核苷磷酰氨基酸酯化合物是一类倍受重视的药物 ,特别是它可作为寡聚核苷酸的类似物用于反义药物 [1] .HIV逆转录酶是治疗艾滋病的有效靶点 ,目前普遍使用的抗 HIV核苷类似物中 ,2′,3′-双脱氧核苷 (dd Ns)具有良好的疗效 [2 ] .苯氧基取代的核苷 -磷酰氨基酸酯是 HIV逆转录酶的有效抑制剂[3 ] ,其药物毒性比 dd Ns低 ,但容易在体内被核酸酶水解 .由于硫代磷酸对核酸酶具有抵抗性 ,它可以抑制核酸酶对它的水解 [4 ] ,因此我们设计合成了核苷 5′-硫代磷酰氨基酸酯化合物 ,希望开发出一种全新的 HIV逆转录酶抑制剂 .由于分子中引入氨基…     

N~ε-苯胺酰基-N~α-(3-取代苯基异噁唑-5-基羰基)赖氨酸类化合物的合成及其除草活性研究

植物细胞内囊体中的D1蛋白酶是近年来发现的潜在的除草剂作用靶标.以异噁唑甲酰赖氨酸脲先导结构信息为基础,设计合成了未见报道的异噁唑甲酰赖氨酸类化合物11个.目标化合物分子结构经IR,1HNMR,元素分析予以确证.平皿法活体生物活性测试表明部分化合物具有中等除草活性;化合物8h的离体生物活性测试表明其对D1蛋白酶有一定的抑制作用.     

一缺位杂多阴离子XW_(11)O_(39)~((12-n)-)(X=P~(5+),Si~(4+),B~(3+),Ga~(3+))含硫有机膦衍生物的合成及结构表征

杂多化合物的衍生物由于具有潜在的多功能催化性能 ,长期以来一直受到人们的关注 [1～ 3 ] .将有机或有机金属基团引入杂多化合物中以修饰杂多阴离子的部分外部骨架结构 ,对研究杂多化合物的性质和应用及新型催化剂的开发具有重要意义[4,5 ] .在杂多化合物表面引入适当的有机基团还可改善其溶解性能及其它物理性质 ,从而拓宽其应用范围 .研究结果表明 ,这类化合物还具有很好的抗病毒和抗肿瘤活性 [6,7] .Klemperer等 [8] 合成的 [( η5 - C5 H5 ) Ti PW11O3 9] 4 -将多酸与金属有机化合物有机地融为一体 ,从而开辟了多酸金属有机化学的新…