分子对接与分子动力学模拟法探究PI3Kδ/度维利塞(Duvelisib)的选择性结合

大量研究表明磷脂酰肌醇3-激酶δ(PI3Kδ)与多种恶性肿瘤及免疫疾病的发生、发展密切相关,因此成为一个备受关注的药物靶点.伊德利塞(Idelalisib),PI3Kδ抑制剂,是首个被FDA批准上市的PI3K抑制剂,以此开启了PI3 Kδ选择性抑制剂开发的热潮,但是严重的毒副作用阻碍了该类化合物的使用.随后,度维利塞(...     

腺苷激酶抑制剂的模拟设计

实验科学工作者们一直致力于寻找新的腺苷激酶抑制剂。这里我们分别从蛋白受体的分析，常规三维定量构效分析和引入分子对接的三维定量构效分析等多个角度及不同方法提出了一个更好更加可靠的抑制剂模型。     

The Pharmacophore Hypothesis of Novel Inhibitors for Aurora A Kinase

A three-dimensional pharmacophore model was developed from a series of inhibitors of Aurora A kinase to discover new potent anti-cancer agents using the HypoGen module in the Catalyst software. The pharmacophore model was developed based on the structure of 20 currently available inhibitors, which were carefully selected from the literature. The best hypothesis （Hypo 1） was defined by four features： one hydrogen-bond donor and three hy- drophobic points, with the best correlation coefficient of 0.909, the lowest rms deviation of 1.563, and the highest cost difference of 99.075. The Hypo 1 was then validated by a test set consisting of 24 compounds and by a cross-validation of 95% confidence level through randomizing the data using the CatScramble program, which suggested that a predictive pharmacophore model had been successfully obtained.     

Procognia公司蛋白芯片用于激酶分析研究

Procognia（简写Pr）公司近日宣布，GlaxoSmithKline公司（GSK）将会利用他们的蛋白质芯片来分析用于药物研发的激酶试剂盒。     

胰岛素样生长因子-1对血管平滑肌细胞PI3K／PTEN信号通路的影响

目的：探讨胰岛素样生长因子-1(IGF-1)促血管平滑肌细胞(VSMC)增殖的细胞内信号转导机制。方法：体外培养的兔血管平滑肌细胞分3组处理，以细胞计数、噻唑盐比色法测定细胞增殖能力，以磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)特异性抑制剂渥漫青霉素(WT)孵育细胞间接反映PI3K作用。Western Blot定量磷酸酶PTEN表达水平，免疫沉淀、特异底物diC16PIP3绿色试剂法测定PTEN脂质磷酸酶活性。结果：IGF-1(100μg／L)使细胞计数及MTT比色A值分别增加至对照组的2．8倍和3．8倍，WT抑制VSMC增殖，并完全逆转IGF-1的作用(均P<0.01)。各浓度IGF-1对PTEN蛋白表达水平无明显影响，其对PTEN活性的抑制呈浓度(10～100μg／L)及时间(3min～24h)依赖性(均P<0．01)。结论：IGF-I促VSMC增殖作用与活化PI3K蛋白激酶的促生长活性及抑制PTEN脂质磷酸酶的负性调节细胞生长作用有关。     

Construction of the Pharmacophore Model of Glycogen Synthase Kinase-3 Inhibitors

A three dimensional pharmacophore model has been generated for glycogen synthase kinase-3 （GSK-3） inhibitots. A dataset consisting of 89 compounds was selected on the basis of the information content of the structures and activity data as required by the CATALYST system. The optimum model with four features （one hydrogen-bond acceptor unit, one ring aromatic unit, and two hydrophobic aromatic units） was selected with a good correlation coefficient （0.95）. This model is able to predict the activity of other known GSK-3 inhibitors not included in the model generation, and can be further used to identify structurally diverse compounds with desired biological activity by virtual screening.     

黄芩苷元的Mannich反应

利用天然产物黄芩苷元（baicalein)在A环8－位碳上进行Mannich反应，合成 了11个新的Mannich碱化合物。反应温和，产物易纯化，收率达80％以上。同时考 察了伯胺与甲醛配比为1：2时，产物为二氢苯并E嗪类化合物和黄芩苷元A环上5－ ，6－，7－位羟基对8－位氢进行Mannich反应活性的影响。并对Mannich碱化合物 2b和2j进行盐酸成盐4b和4j，初步考察了它们的溶解度与黄芩苷元的差别。     

氯化锂对肝癌细胞BEL-7402增殖、周期的影响及其作用机制

目的探讨氯化锂对人肝癌细胞BEL-7402增殖、周期的影响及其作用机制。方法应用MTT法及DNAPREP细胞周期法检测BEL-7402经氯化锂作用后的增殖及周期改变情况,Westernblot检测糖原合成激酶-3（GSK-3）、失活pGSK-3及其下游分子CyclinDl的表达情况。结果氯化锂可显著抑制BEL-7402的增殖,并呈时间、剂量依赖性（P〈005）;氯化锂可使BEL-7402的G0/G1期比例明显降低、GJM期比例显著升高（P〈0．05）;氯化锂作用后GSK-3、失活pGSK-3及CyclinDl蛋白的表达水平均明显升高（P〈0．05）。结论氯化锂可抑制肝癌细胞增殖,其机制可能是通过抑制GSK一3活性并上调CyclinDl表达使肝癌细胞阻滞于G2/M期。     

应用非天然氨基酸研究腺苷酸激酶的作用机理

非天然氨基酸定点突变成功地应用在腺苷酸激酶上来研究其作用机理。一个苯丙氨酸的类似物和若干脯氨酸的类似物专一性地接入进腺苷酸激酶。对突变物的稳态动力学研究表明: 酪氨酸-95的芳香性在腺苷酸激酶的催化作用上不起非常重要的作用; 腺苷酸激酶能容耐脯氨酸-17的环变化为大的柔韧的环, 但却不能容耐小的刚硬的四元环。     

鞘氨醇激酶的相关抑制剂研究进展

鞘氨醇激酶(SphK)是脂质激酶,其作为癌症生物学中的重要限速酶受到了广泛的关注.它们通过产生鞘氨醇-1-磷酸(S1P)参与多种信号通路的调节,而S1P可介导细胞生长、分化、迁移和血管生成等多种生物学功能.目前鞘氨醇激酶抑制剂的研究是国内外研究的热点,并且随着鞘氨醇激酶1 (SphK1)晶体结构的解析,更多高选择性、高活性的抑制剂被开发出来.本文综述了具有抗肿瘤作用的与鞘氨醇激酶通路相关的抑制剂的研究进展.