PAK4抑制剂的研究进展

p21活化激酶4（p21 activated kinase 4, PAK4）是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,参与体内多条信号通路,影响肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭转移及凋亡,对肿瘤的发生发展起着重要作用。近年来,PAK4成为抗肿瘤药物研发的新靶点,多种类型的PAK4抑制剂已被发现。本文根据PAK4抑制剂的作用机制不同,分别对ATP竞争性抑制剂、变构抑制剂和miRNAs抑制剂进行综述,主要从结构特征、生物活性及其合成方法等研究进展进行了总结和探讨。     

以gp41为靶标的小分子-多肽缀合物作为HIV-1融合抑制剂的设计、合成及活性初筛

芳基吡咯类小分子化合物NB-2衍生物(Noc或Npc)与衍生于C34中的靶标特异性多肽P26所形成的缀合物具有低纳摩尔水平的融合抑制活性.本文通过不同长度或不同柔性的连接臂将Noc或Npc与衍生于C34的靶标特异性多肽P27缀合,探讨了C34中a位残基I635和连接臂对缀合物活性的影响.人体免疫缺陷病毒1型(HIV-1)Env介导的细胞-细胞融合实验结果表明,多肽与小分子之间产生了强的协同作用.     

通过不对称氢转移/动态动力学拆分合成碳环N^3-嘌呤核苷

N^3-嘌呤核苷由于可能同时被嘌呤和嘧啶代谢酶识别,因而有望作为双靶点药物应用于抗病毒治疗.报道了一种以α-(N^3-嘌呤)取代的环烷酮为原料,通过不对称氢转移反应实现动态动力学拆分,高收率高立体选择性地合成系列碳环N^3-嘌呤核苷化合物.该催化体系也适用于α-嘧啶取代的环烷酮底物,且产物通过进一步衍生,合成了2’-F-,Ac S-,N^3-修饰的碳环嘧啶核苷.     

2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯脱甲基及双键转位反应的研究

2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯(3)是在合成3’-甲氧基己烯雌酚(2)过程中获得的意外羟基消除产物. 报道了2-溴-4-[1-(E)-亚乙基-2-对甲氧基苯基-丁基]-1-甲氧基苯在不同条件下的脱甲基反应产物以及双键转位反应的情况. 部分重要中间体的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)抑制活性结果显示, 己烯雌酚骨架上的基团对该类化合物的抑制新生血管生成活性具有显著的影响, 甲氧基为活性有利基团, 而酚羟基全部游离时化合物没有活性.     

Bcl-2蛋白抑制剂结合腔的性质分析

采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)等方法对Bcl-2蛋白抑制剂结合腔进行分析. 结果显示, 结合腔可分成P1, L1, P2, P3和P4等5个区域, 其底部呈疏水性, 而P3部位不适合芳香性大基团的结合. 结合腔侧面和边缘处分布有可与配体形成除疏水以外作用的多个重要残基. MCSS计算得到的各种性质官能团在结合腔内的能量优势位置和取向能与已知结合模式的高活性抑制剂的重要基团位置吻合得较好.     

片螺素D (LMD)及其衍生物的研究进展

片螺素(Lamellarins)是一类从前腮亚纲软体动物中分离的具有较强生物活性的海洋吡咯生物碱, 迄今已发现40余种. 片螺素D (LMD)是片螺素系列化合物中生物活性最强的, 是继喜树碱(CPT)之后的一种新的拓扑异构酶1抑制剂, 对一系列癌细胞具有很强的细胞毒性, 并作用于细胞线粒体, 影响细胞周期, 诱导细胞凋亡. 结合作者的研究工作, 综述了LMD及其衍生物的最新研究进展, 重点介绍其化学合成(包括合成中心吡咯环和以吡咯环为中心的两大类合成方法), 并展望了该领域今后的发展趋势.     

Synthesis and Molecular Structure of 3-（p-Methoxyphenyl）-4-hydroxymethyl-6-bromo- 7-hydroxycoumarin Co-crystallized with Methanol

The title compound, C18H17BrO6 （Mr = 409.23）, was synthesized as angiogenesis inhibitor and structurally characterized by ^1H-NMR, ^13C-NMR, MS, elemental analysis and X-ray single-crystal diffraction. Structure analysis indicates that the title compound is of triclinic, space group P1^-, with a = 8.100（3）, b = 10.536（4）, c = 11.689（5）A, a = 67.405（7）, βl = 69.736（3）, γ = 88.510（5）°, V = 857.3（5） A^3, Z = 2, Dc = 1.585 g/cm^3, μ = 2.429 mm^-1, F（000） = 416, the finial R = 0.0356 and wR = 0.0929 for 2541 observed reflections. The bond lengths of C（7）-C（16） proved that the title compound possesses coumarin rather than flavone scaffold.     

基于结构虚拟筛选发现蛋白质精氨酸甲基转移酶5抑制剂

蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)是蛋白质甲基转移酶家族(PRMTs)的重要一员,其主要生理功能是催化精氨酸单对称二甲基化。PRMT5的上调发生在不同类型的肿瘤中,并与不良预后密切相关,已被视为肿瘤治疗中的潜在靶点。近年来,已有多种PRMT5抑制剂进入临床试验,但目前尚未有药物获批上市。本研究基于Glide对接的虚拟筛选和生物活性实验,发现化合物8018-1271对PRMT5酶的抑制活性IC₅₀值为13.56±0.86μmol/L,并通过分子动力学揭示其与PRMT5蛋白结构域的相互作用模式。本研究所得化合物8018-1271可作为进一步改造的先导化合物,为新型PRMT5抑制剂的发现提供参考。     

Total synthesis of bis-（2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl）-methane as potent PTP1B inhibitor

Protein tyrosine phosphatase 1B （PTP1B） plays an important role as a negative regulator and has been proved to be an effective target for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Bis-（2,3-dibromo-4,5-dihydroxyphenyl）-methane 7 was first reported as a natural bromophenol with significant inhibition against PTP1B which was isolated from red algae Rhodomela conrervoides. Intrigued by its astonishing activity （IC50 = 2.4 μmol/L）, compound 7 was synthesized with the overall yield of 24% and evaluated for its PTPIB inhibitory activity compared with natural compound.     

胆固醇酯转运蛋白抑制剂的3D-QSAR模型

利用VolSurf参数和比较分子场分析(CoMFA)方法对N,N-二取代三氟-3-氨基-2-丙醇衍生物类胆固醇酯转运蛋白抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)模型研究, 均得到较好的结果, 训练集模型具有良好的预测能力. VolSurf参数分析表明抑制活性高的分子必须具有合适的亲水性、多的氢键给体和少的氢键受体; 在一定范围内, 分子量大、表面光滑且非球性高的分子抑制活性高; 高疏水性以及质量中心与疏水区中心的高不平衡性对活性是不利因素. CoMFA结果表明, 立体作用对活性的影响较静电作用稍强, N-苯基取代基苯氧基的间位体积大且正电性强的基团对活性有利, N-苄基取代基的间位体积大且合适的电负性对活性有利, 而苄基的对位立体位阻的增加则对活性不利. VolSurf参数提供了分子整体性质信息, CoMFA提供了取代基信息, 两者互为补充, 对该类抑制剂新化合物的设计具有指导意义.