Synthesis and Crystal Structure of a Novel Ethyl 5-(4-(2-Phenylacetamido)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxylate as an Acrosin Inhibitor

The title compound (ethyl5-(4-(2-phenylacetamido)phenyl)-1H-pyrazole-3-carboxy- late, C20H19N3O3) was synthesized by the reaction of Claisen condensation, cyclization, reduction and acylation. The structure was characterized by X-ray diffraction, MS, NMR and IR. It belongs to the monoclinic system, space group C2/c with a = 22.723(9), b = 9.324(4), c = 18.890(8) , β = 114.259(6)°, V = 3649(3) 3, Dc = 1.272 Mg·m-3, Z = 8, Mr = 349.38, μ = 0.087 mm-1, F(000) = 1472, the final R = 0.0615 and wR = 0.1643. The biological test shows that the title compound has a moderate acrosin inhibition activity.     

二氢卟吩P6醚类衍生物的合成

以蚕沙糊状叶绿素经酸碱降解制得的二氢卟吩P6三甲酯(2)为关键中间体,设计合成了9个二氢卟吩P6醚类衍生物3a～3e和4b～4e,用UV、IR、^1H、NMR、FAB-MS和元素分析确证了它们的结构。     

β微管蛋白中紫杉醇(Taxol)结合腔的性质分析

采用多拷贝同时搜寻法(MCSS), 并结合现有微管抑制剂的SAR及3D-QSAR对β微管蛋白中Taxol(紫杉醇)结合腔的性质进行了分析. 结构研究结果表明, Taxol结合腔以疏水性质为主, 并指出官能团分布的具体位置: 在Phe270上方(Leu361-Pro272-Leu273-Leu228之间)的弧形区域、Asp26羧基下方及其与Glu22羧基之间、M-loop的中部, 以及Asp224内侧且靠近Arg276的胍基的位置. 而Asp224的内侧又是新提出的结合位点. 研究结果符合现有微管抑制剂的SAR, 为现有抗肿瘤药物的结构改造以及小分子微管抑制剂设计提供了理论依据.     

Bcl-2蛋白抑制剂结合腔的性质分析

采用多重拷贝同时搜寻(MCSS)等方法对Bcl-2蛋白抑制剂结合腔进行分析. 结果显示, 结合腔可分成P1, L1, P2, P3和P4等5个区域, 其底部呈疏水性, 而P3部位不适合芳香性大基团的结合. 结合腔侧面和边缘处分布有可与配体形成除疏水以外作用的多个重要残基. MCSS计算得到的各种性质官能团在结合腔内的能量优势位置和取向能与已知结合模式的高活性抑制剂的重要基团位置吻合得较好.     

人顶体酶三维结构的同源模建及其与KF950的分子对接研究

采用同源模建方法首次构建了人顶体酶的三维结构模型, 模型的可靠性经Ramachandran图和Profile_3D图验证. 采用InsightII/Binding site方法准确定位了人顶体酶的活性位点, 并研究了顶体酶重要功能残基在活性位点的立体分布. 在此基础上, 通过柔性分子对接方法首次阐明了顶体酶高效抑制剂KF950与靶酶活性位点的相互作用模式, 发现特异性的氢键相互作用是KF950产生高抑制活性的重要分子基础. 其研究结果将为合理设计新型顶体酶抑制剂, 寻找男性口服避孕药奠定坚实基础.     

喜树碱类抗肿瘤药物作用模式的柔性分子对接研究

研究采用柔性分子对接技术，将15个喜树碱类化合物对接到拓扑异构酶I (Topo I)-DNA切割复合物中，从原子水平和分子力场角度阐明了喜树碱类抗肿瘤药 物与DNA，Topo I的相互作用机制。研究发现，喜树碱分子插入Topp I-DNA复合物 的切割位点，并与Asn722，Asp533，Lys532和Lys720形成氢键作用网络。定量构效 关系研究进一步表明喜树碱分子可以与Topo I-DNA切割复合物形成电荷迁移作用。 该对接模型系统解释了喜树碱类化合物的构效关系、定点突变等诸多实验事实，为 下一步设计、合成新型高效的喜树碱类衍生物打下了坚实基础。     

Bcl-2蛋白结合底物时的诱导契合及高效抑制剂的柔性对接研究

Bcl-2蛋白是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点. Bcl-2蛋白与底物作用的活性腔生理情况下是蛋白与蛋白作用接触面大而平坦, 与底物结合时发生明显的诱导契合. 通过分析和比较Bcl-2蛋白和其高同源的Bcl-x_L蛋白的自由状态及与底物复合时的9个相关三维结构模型, 明确了蛋白及活性腔的骨架结构特征, 活性腔内的重要位点和关键残基, 及它们结合底物时发生的诱导契合. 基于以上认识, 采用柔性对接的方法得到了高亲和力的小分子抑制剂与Bcl-2蛋白的合理结合模式, 为以后设计合成新型高效Bcl-2蛋白抑制剂打下了坚实基础.     

Bcl-2蛋白与Bcl-xL蛋白活性腔比较和底物选择性

Bcl-2蛋白与Bcl-x_L蛋白是Bcl-2蛋白家族抗凋亡亚家族最主要的两个成员, 是目前抗肿瘤药物研究很具前景的新靶点. 两者具有类似的结构和功能, 但在很多方面也存在差异, 如高表达的肿瘤谱有所不同; 与其他抗凋亡亚家族成员的结合具有一定的选择性; 在不同凋亡刺激下对细胞的保护作用也有较大差异等. 本文通过对两者的氨基酸序列联配和活性腔结构比较, 表面静电性质的计算和比较, 及对几类底物选择性的研究, 明确了它们活性腔特性的主要差异所在及对底物选择性的影响. 研究结果为理解Bcl-2蛋白与Bcl-x_L蛋白功能差异的分子机制及设计合成具有良好选择性的小分子抑制剂打下了坚实基础.     

新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物合成及抗真菌活性的研究

设计、合成了36个新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物,并测试了其体外抗真菌活性.结果表明所有化合物对5种临床致病真菌都有抗真菌活性.其中化合物5h,5j～5l,6g～6k和6l对除白念菌外的4种测试菌的抗真菌活性强于或相当于对照药氟康唑;特别是大多数目标化合物对于氟康唑无效的薰烟曲霉菌显示出较好抗真菌活性.对接研究显示所设计的目标化合物与靶酶活性腔中氨基酸功能残基结合.结果表明新型哌嗪并[2,1-a]异喹啉类化合物是一类全新结构类型的抗真菌化合物,为抗真菌药物研究提供了新的结构类型.     

9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类精子顶体酶抑制剂的设计、合成及活性评价

顶体酶是存在于精子顶体内的一种胰蛋白酶样的丝氨酸水解酶,是目前男性抗生育药物设计的潜在靶点之一.在前期对精子顶体酶同源模建的基础上,根据活性腔结构和活性位点性质,以KF950为先导化合物,设计合成了一类胍基鸟嘌呤化合物,采用核磁共振氢谱、质谱、红外光谱和元素分析等手段对其结构进行了表征,其中中间体5m的结构经X射线单晶衍射分析确证.以N-甲苯磺酰-L-赖氨酸-氯甲基酮(TLCK)为阳性对照,分别测定了目标化合物对精子顶体酶的体外抑制活性.结果表明,化合物6a～6z的酶抑制活性均强于TLCK,其中化合物6z抑制活性与KF950相当.