具有抗癌活性氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成

氟尿嘧啶(5-FU,1)及其一些衍生物(如FT和HCFU等)是临床上广泛使用的抗代谢类抗癌药物,但它们均具有较大的毒副作用.近年来的研究发现,一些稳定的氮氧自由基能迅速穿越细胞膜和血-脑屏障,将其作为载体与某些已知抗癌药物相连接,能显著提高药物对癌细胞的选择性~[1～5],同时也为借助电子自旋共振技术研究药物的作用机理和代谢提供了一种新手段~[4,5].为了寻找新一代高效低毒的抗癌药物和探讨氮氧自由基在标记药物中的作用机制,我们设计合成了一系列1-取代及1,3-二取代的氟尿嘧啶自旋标记衍生物2a～6b.合成路线如下:     

5-氟尿嘧啶自旋标记衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

将4种稳定氮氧自由基引入5-氟尿嘧啶,合成了10个新的5-氟尿嘧啶(Fu)自旋标记衍生物2a-8.经元素分析、IR、UV、MS和ESR确定了其组成和结构.化合物对KB、HCT-8和A 2780细胞毒性实验结果表明,化合物2a和3a的抗癌活性高于5-Fu,与HCFU的活性相当.     

2—甲基—4—巯基呋喃衍生物的制备

β-巯基呋喃衍生物广泛应用于食品、医药和化妆品工业,2-甲基-3-巯基呋喃衍生物的制备文献报道较多,Hase,Gawa等由4-羰基-2-戊烯醛的缩醛与硫醇进行亲核加成、关环制得了2-甲基-4-巯基呋喃衍生物.我们由4-羰基-2-戊烯醛与硫代乙酸进行自由基加成、关环等步骤制得了12种标题化合物,其中Ⅰ_(a～c)、Ⅱ_ a、Ⅱ_c和Ⅱ_(c～1)一为新化合物。     

二铬氢四吡啶合钴（II）存在下吡啶叶立德与1,4－萘醌的反应

研究了在[(Py)_4Co(HCrO_4)_2]存在下，吡啶叶立德、喹啉叶立德或异喹啉叶 立德分别和1,4-萘醌反应，一步法合成萘并[2,3-a]中氮茚－7，12－二酮类衍生物 （6a～6d,8a～8c,10a～10c）的结果。该方法原料易得，反应条件容易控制，从而 提供了一种合成这类化合物的新方法。     

二铬氢四吡啶合钴（II）存在下吡啶叶立德与1,4－萘醌的反应

研究了在[(Py)_4Co(HCrO_4)_2]存在下，吡啶叶立德、喹啉叶立德或异喹啉叶 立德分别和1,4-萘醌反应，一步法合成萘并[2,3-a]中氮茚－7，12－二酮类衍生物 （6a～6d,8a～8c,10a～10c）的结果。该方法原料易得，反应条件容易控制，从而 提供了一种合成这类化合物的新方法。     

铁磁性高分子——聚丁二炔衍生物的合成与磁性研究

本文报道了三种类型丁二炔的合成:R_1-C≡C-C≡C-R_2,a:R_1=R_2=自由基;b:R_1≠R_2 R_1或R_2为自由基;c:R_1=R_1≠自由基.利用热聚合方法制得三种类型的聚丁二炔,并对它们的磁行为进行了研究,对聚丁二炔衍生物的磁性来源进行了讨论,证明了聚丁二炔衍生物中单独全共轭链自旋体系和单独的自由基侧链自旋体系均不产生铁磁性,其磁性来源于聚丁二炔衍生物中氮氧自由基和共轭主链的共同作用.     

LiIO_3晶体常压下的四个新相

本文报道了常压下LiIO_3晶体的四个新相:ξ′相、η相,θ_1相和θ_2相的获得条件。用X-射线衍射仪和Guinier—Lenne高温单色聚焦相机研究了这四个新相的晶体学数据(以为单位): η-LiIO_3:四方晶系,a=11.563,c=9.342。 θ_1-LiIO_3:正交晶系,a=5.722,b=9.505,c=10.589。 θ_2-LiIO_3:正交晶系,a=7.870,b=7.970,c=7.356。 ξ′-LiIO_3:正交晶系,a=6.498,b=7.118,c=12.265。     

N~1羟烷基-5-氟尿嘧啶和α-5-氟尿嘧啶-N~1-二羧酸的研究

5-氟尿嘧啶(5-FU)是一种广谱性的抗肿瘤药物,其主要缺点是脂溶性小,口服吸收困难,毒副作用较大。为此,多年来,对5-FU进行了大量的化学修饰工作。已成功用于临床的5-FU衍生物主要有呋喃啶(FT-207),双呋喃啶(Thf_2-5-FU)、氟尿嘧啶脱氧核苷(FUDR)及卡莫氟(HCFU)等。在前文中,我们报道了1,3-二羟烷基-5-氟尿嘧啶和氨基酸短肽负载的5-氟尿嘧啶的合成及其抗肿瘤活性。     

四甲基哌啶醇氮氧自由基酯类衍生物的合成方法研究

四甲基哌啶氮氧稳定自由基已被广泛应用于自旋标记等研究技术之中。它的酯类衍生物的合成曾有报道,应用和酰氯反应或者直接在乙腈中氧化的方法。我们找到了一种氮氧自由基的酯类合成的新方     

樟脑酮亚胺衍生物的合成及立体结构研究

从d-樟脑出发,经六步反应合成了一种新的樟脑酮亚胺衍生物——7,7-二甲基一双环[2.2.1]-2-(苄)亚胺-10-(N-邻羟基苯基)酰胺(2)。化合物的晶体的晶胞参数a=8.6904(9),b=10.9400(16),c=20.8583(33)A;z=4.V=1983.06(o.45)A~3;属P2_12_12_1空间群。用反常散射法测定分子的绝对构型为1S,4R,并讨论了该化合物作为不对称反应合成子的立体选择性的影响因素。     

合成化合物动物体内抗肿瘤实验方法研究进展

进行了动物体内抗肿瘤活性研究的多为天然药物,但其来源有限;虽然用于抗肿瘤研究的合成化合物种类较多,但对于其在动物体内抗肿瘤研究又相对偏少,所以,合成化合物抗肿瘤体内研究已经成为研究热点之一。本文对合成化合物抗肿瘤作用机制、体内肿瘤模型建立方法和体内抑瘤实验研究等方面的研究进展进行了评述,并通过大量实验数据对合成化合物毒性评价方法、抑瘤基本观察指标测定、氧化损伤相关酶活力的测定方法、组织病理学评价方法等体内抑瘤实验的评价标准和方法进行了详细总结,提出了合成化合物在体内动物抗肿瘤实验研究方法中亟待解决的问题,为新型抗肿瘤合成化合物体内药学活性研究提供有益的参考。     

Synthesis and antitumor activity of benzimidazolyl-1,3,5-triazine and benzimidazolylpyrimidine derivatives

Triamino-substituted 1,3,5-triazine and pyrimidine derivatives were synthesized and tested for antitumor activities using some human cancer cell lines and murine leukemia cell lines. All the compounds having benzimidazolyl and morpholino groups as substituents on the 1,3,5-triazine ring showed antitumor activity. Pyrimidine derivatives having the same groups as substituents also showed antitumor activity. Among them, the compounds having 1-benzimidazolyl, morpholino and cis-2,3-dimethylmorpholino groups as substituents on the 1,3,5-triazine ring or pyrimidine ring exhibited the most potent antitumor activity, and these compounds exhibited no or very weak aromatase inhibitory activity. In contrast, the compounds having imidazolyl group instead of benzimidazolyl group as a substituent on the 1,3,5-triazine ring showed a potent aromatase inhibitory activity.     

Synthesis,Characterization and Biological Activity of Tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine Derivatives as Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors

Based on the molecular docking studies, which were performed to position Erlotinib and the target compounds into the active site of the epidermal growth factor receptor(EGFR) to determine the probable binding model, a novel series of 5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine derivatives as the novel potential EGFR kinase inhibitors was designed and synthesized. The antitumor activity of all the target compounds against human pulmonary carcinoma cell line A549 has been screened. Of all the target compounds, 4-[2-(1-piperidyl)carbonylmethoxyl- phenthio]-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[4,5]thieno[2,3-d]pyrimidine(7j) demonstrated the most potent antitumor activity. Several of the target compounds exhibited moderate antitumor activity. The preliminary structure-activity relationships of some target compounds were summarized.     

黄酮类化合物结构修饰及抗肿瘤活性研究进展

我国天然药物和中药资源丰富,种类繁多,可作为先导化合物进行修饰以提高可成药性。其中,黄酮类化合物是自然界中一种常见的天然多酚类化合物,在抗肿瘤方面具有其独特的生物活性;对其进行结构修饰与改造,可提高黄酮类化合物的生物利用度和抗肿瘤活性。本文通过查阅并整理近几年国内外的黄酮类化合物的相关文献,对黄酮类化合物的母核位点进行结构修饰与改造所得的101个黄酮类衍生物及其抗肿瘤活性及作用机制进行综述,同时讨论了构效关系,以期为黄酮类衍生物的结构修饰和抗肿瘤研究提供参考和帮助。     

吲哚马来酰亚胺类化合物的合成及其抗肿瘤活性

为寻找具有抗肿瘤活性的新化合物, 设计合成吲哚马来酰亚胺类化合物, 并评价其体外抗肿瘤活性. 以吲哚与2-氯乙酰胺为起始原料, 经取代、缩合等反应合成了单吲哚马来酰亚胺衍生物5a～5t, 以5-硝基吲哚和不同的N-(3-氯丙基)叔胺经取代、还原、缩合等反应得到了双吲哚马来酰亚胺衍生物9a～9f. 共合成了26个未见文献报道的新化合物, 其结构经质谱、元素分析和核磁共振氢谱确证. 采用MTT法, 测试了目标化合物对肿瘤细胞株HL60, ECA-109, A549, SMMC-7721和PC-3的增殖抑制活性, 结果表明部分化合物对所测肿瘤细胞株均显示一定的抑制作用.     

N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺的合成及抗肿瘤活性

为进一步发现氟喹诺酮药物向抗肿瘤活性转化的结构修饰新策略,用酰氨基为左氧氟沙星(1)C-3羧基的电子等排体,5-芳苄叉基饶丹宁为其功能修饰基,设计合成了N-(5-芳苄叉基饶丹宁)左氧氟沙星酰胺类目标化合物(6a-6n)。 体外抗肿瘤活性结果表明,所合成的14个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,且对正常细胞表现出较低的细胞毒性作用。 构效关系表明,增大芳基取代基的体积或供电性均导致抗肿瘤活性的明显降低,反之,吸电子取代苯基或芳香杂环类目标化合物的抗肿瘤活性强于其他取代基类。 其中,硝基化合物6l、呋喃6m和吡啶6n对人胰腺癌细胞株(Capan-1)的半数抑制浓度(IC₅₀) 与对照抗肿瘤药阿霉素(1.6 μmol/L)相当,分别为1.8、0.8和1.3 μmol/L。 因此,芳苄叉基饶丹宁修饰的酰氨基替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

含苹果酸酯的石蒜碱衍生物的合成及生物活性

以具有生理活性的石蒜碱为先导化合物, 设计、 合成了几种含取代苹果酸酯片段的石蒜碱衍生物. 所有新化合物均通过核磁共振波谱、 质谱、 旋光光谱及圆二色光谱进行了结构表征. 抗肿瘤活性初步研究结果表明, 含取代苹果酸酯的石蒜碱类似物在保持石蒜碱抗肿瘤活性的同时, 对正常细胞的毒性显著下降, 此结果为新型高效、 低毒石蒜碱类化合物的设计奠定了基础.     

Synthesis and antitumor activity of 7-azaindirubin

Twenty 7-azaindirubin derivatives were designed and synthesized.Their antitumor activities were evaluated in vitro against DU145 cell line.The pharmacological results showed that most of the prepared compounds displayed the excellent activity.Compound 18 exhibited the most potent antitumor activity among the tested compounds.     

左氧氟沙星的噻唑并均三唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

为进一步发展抗菌药氟喹诺酮向抗肿瘤活性转化的有效结构修饰策略,基于药效团骨架的迁越药物设计原理,用噻唑并均三唑稠环取代左氧氟沙星(1)C-3羧基的等排体,α,β-不饱和酮为其修饰基,设计合成了C-3噻唑并均三唑稠杂环目标化合物(6a-6l)。 体外抗肿瘤活性结构表明,所合成的12个化合物的活性均强于母体左氧氟沙星,化合物6e、6i、6j的活性与对照抗肿瘤药阿霉素相当。 因此,α,β-不饱和酮修饰的均三唑骨架替代C-3羧基有利于提高氟喹诺酮的抗肿瘤活性。     

鱼藤中抗肿瘤活性化合物的追踪分离及与DNA的相互作用

采用活性追踪分离的方法, 从鱼藤中分离鉴定出了2个抗肿瘤活性化合物, 即羟基鱼藤素(1)和鱼藤酮(2). 用丽丝胺罗丹明B(SRB)法评价其抗肿瘤活性, 用紫外光谱和荧光光谱等方法探讨了化合物与DNA的相互作用. 结果发现, 羟基鱼藤素(1)与鱼藤酮(2)为鱼藤的抗肿瘤活性成分, 对人大肠癌细胞HCT8、人肝癌细胞BEL7402、人胃癌细胞BGC823、人肺癌细胞A549和人卵巢癌细胞A2780的半数抑制浓度(IC₅₀) 在0.1~90.0 μmol/L之间. 这两种化合物的紫外吸收强度随着HS-DNA的加入均呈现减色效应, 并使EB-HS-DNA复合体系荧光强度减弱, 表明化合物的抗肿瘤活性与DNA以插入方式作用有关.