1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶衍生物的合成及抗肿瘤活性评价

为了寻找高效的抗肿瘤药物,设计并合成了一系列新型的1,2,3-三氮唑[4,5-d]嘧啶类衍生物,对这些化合物在人类五种癌细胞MGC-803(人胃癌细胞)、MCF-7(人乳腺癌细胞)、EC-109(人食管癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)进行抗肿瘤活性评价,结果显示大部分化合物具有较好的抗肿瘤活性,其中5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-N-(4-氯苯基)-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-胺(11b)和2,2'-((5-(((1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)硫基)-3-苄基-3H-[1,2,3]-三氮唑[4,5-d]嘧啶-7-基)氮烷二基)双(乙烷-1-醇)(11m)对MGC-803和Hela癌细胞的抗肿瘤活性优于对照品氟尿嘧啶.     

二芳基苯并1,3-噻嗪烷-4-酮衍生物的微波促进合成及其HIV逆转录酶抑制活性

以嘧啶胺、芳醛和硫代水杨酸为原料,利用三组分一锅法,微波辐射10 min,合成了系列含新型二芳基苯并噻嗪烷-4-酮衍生物,反应具有时间短、操作简便等优点.目标化合物结构通过IR、NMR、MS及元素分析等确定.2-(2,6-二氯苯基)-3-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)-2H-1,3-苯并噻嗪烷-4-酮(10c)表现出良好的HIV-RT抑制活性,IC50值为8.38μmol·L-1,其余化合物则具有中等的酶抑制活性.     

三有机锡(4R)-3-[[(2S)-5-氧-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸酯的合成、结构和体外抗癌活性

利用三有机锡氢氧化物和手性配体(4R)-3-[[(2S)-5-氧-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸(HL)反应合成了3个三有机锡(4R)-3-[[(2S)-5-氧-2-吡咯烷基]羰基]-4-噻唑烷甲酸酯R3SnL[1,R=c-C6H11(a),C6H5(b),C6H5C(CH3)2CH2(c)],通过元素分析、IR、1H NMR和X-射线单晶衍射表征了其结构。化合物1a属正交晶系,P212121空间群;化合物1b属单斜晶系,P21空间群。二者均为由羧基氧和内酰胺羰基氧桥联配位形成的右螺旋链状有机锡配位聚合物,锡原子具有五配位[SnC3O2]畸变三角双锥构型。化合物1a和1b对体外2种人癌细胞Colo205和Bcap37增殖均有强的抑制作用,其活性为1b1a。     

新型萘并氧杂(艹卓)并喹啉酮和萘并吖啶二酮的合成及其荧光性质的研究

以2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)为底物,分别与α-萘酚和β-萘酚"一锅法"高产率合成了2-(α-萘氧甲基)-3-喹啉甲酸(2a)和2-(β-萘氧甲基)-3-喹啉甲酸(2b).化合物2a,2b用Eaton试剂(五氧化二磷一甲基磺酸)作为环化试剂,发生分子内Friedel-Crafts酰基化反应得到两种新型闭环产物:萘并[2',1',6,7]氧杂(艹卓)并[3,4-6]喹啉-7(14H)-酮(3a)和萘并[1',2',6,7]氧杂(艹卓)并[3,4-6]喹啉-15(8H)-酮(3b).化合物3a,3b在氢氧化钾的乙醇-水溶液中经1,2-Wittig重排和空气氧化生成萘并[2,1-b)吖(啶-7,14-二酮(4a)和萘并[1,2-6]吖啶-7,14-二酮(4b).所合成新化合物2a～4a,2b～4b的结构通过IR,UV,1H NMR,MS和元素分析进行了确认.测定了化合物2a～4a,2b～4b在三氯甲烷中的紫外光谱和化合物3a,4a和3b,4b的固体荧光光谱,2a～4a,2b～4b在三氯甲烷中的最大吸收峰分别位于280,261,312,273,256和313 nm;3a,4a和3b,4b在固态状态下的最大发射波长分别为350,300,274和330 nm.     

环状胺磺酰基取代的苯乙胺和苯氧烷胺衍生物的合成及生物活性测试

7-氨基乙基-(3,4-二氢-2H-苯并[1,2]噻嗪-1,1-二氧代)盐酸盐和取代苯氧丙-2-酮经还原胺化, 合成了10个新的环状胺磺酰基取代的苯乙胺和苯氧烷胺类化合物. 化合物经1H NMR, HRMS, IR确证其结构. 生物活性测试结果表明, 所有化合物对α1-肾上腺素受体均具有一定的拮抗作用.     

5-[5-(3-吡啶)-2H-四唑亚甲基]-2-芳酰氨基-1,3,4-噻二唑的合成

本文首先用5-(3-吡啶)-2H-四唑乙酰基酰肼与芳酰基异硫氰酸盐反应制备成化合物1-[5-(3-吡啶)-2H-四唑乙酰基]-4-芳酰氨基硫脲化合物1a～j, 然后用冰醋酸回流处理1a～j得到一系列化合物5-[5-(3-吡啶)-2H-四唑亚甲基]-2-芳酰氨基-1,3,4-噻二唑2a～j . 化合物1a～b在强碱介质中首先发生降解, 然后进行环化反应 .     

三-2-吡喃酮与二苯酮的固相[2+2]光环加成反应

4-羟基-6-甲基-2-吡喃酮分别与原甲酸三氯乙酯,三(溴甲基)氧磷和1,3,5-三(溴甲基)苯经取代反应制得三-2-吡喃酮(3a~3c);3a和3b分别与二苯酮(4)通过经历4的三线激发态,横穿3的C5-C6,C5'-C6'和C5″-C6″双键经固相[2+2]光环加成反应,高位置、高配向选择性地合成了4个新型的氧杂类化合物(5a,5a',5b和5b'),其结构经1H NMR,13C NMR,IR,LR-MS和HR-MS表征。     

5-氨基吡唑及5-氨基三唑类成纤维细胞生长因子受体激酶抑制剂的设计合成

成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是近年来抗肿瘤靶向治疗药物研发的前沿热点.本研究以Debio1347为先导化合物,依据其与FGFR蛋白的对接结果,设计并合成了11个5-氨基吡唑及5-氨基-1,2,3-三唑类FGFR抑制剂.测定了化合物对受体酪氨酸激酶FGFR2以及FGFR2依赖型胃癌细胞株(SNU16)的体外抑制活性,并对其构效关系进了初步的探讨.其中,1-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-吡唑-4-基]-1-(1H-噻吩并[3,2-b]吡咯-2-基)甲酮(8)与1-[5-氨基-1-(2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]-1-(1H-吲哚-2-基)甲酮(18)在酶水平上表现出了与Debio1347(3.5 nmol·L-1)相近的活性,其IC50值分别为3.3,2.3 nmol·L-1;在细胞水平上,化合物8和18与Debio1347(37.7 nmol·L-1)相比较活性略微降低,其IC50值分别为77.3,155.2 nmol·L-1.     

新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1',2',4'-三唑[3,4-b]-1",3",4"-噻二嗪衍生物的合成及抗菌活性

通过3-取代-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑(3a～3m)和2-溴-2-(1H–1,2,4-三唑-1-基)-4′-氯代苯乙酮(2)的缩合反应,合成了13个新型3-取代-6-(4-氯苯基)-7-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1',2',4'-三唑[3,4-b]-1",3",4"-噻二嗪衍生物4a～4m.化合物结构经元素分析,1HNMR,IR和MS进行了表征.抗菌试验表明所合成的化合物对细菌表现出中等程度的抑制活性.     

1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮的合成及生物活性

合成了一系列1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮衍生物.采用最大电惊厥实验测定化合物的抗惊厥活性,其中的1,3,4,5-四氢-7-丁氧基-2H-1-苯并氮杂(卓)-2-酮(4b)具有较强的抗惊厥活性,ED_(50)为52.8 mg/kg,TD_(50)为246.2mg/kg,PI为4.7.     

新颖3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮类化合物的合成以及蛋白酪氨酸激酶抑制活性研究

通过合成得到了一系列新颖的苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮类化合物单晶,结构经~1HNMR,~(13)CNMR和HREIMS确证,E-7-[(2,5-二羟基苯基)甲亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮(8k)和E-7-[(2,3,4-三羟基苯基)亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5-(2H)-酮(8n)的结构经单晶X衍射方法进一步确证.系统测试了化合物对蛋白酪氨酸激酶(PTKs),如ErbB1,ErbB2,c-Met,ALK,FGFR1,RET和KDR等的抑制活性,结果表明含有邻苯二酚片段的化合物对蛋白酪氨酸激酶具有显著的抑制活性,其中E-7-[(3,4-二羟基苯基)甲亚基]氨基-3,4-二氢-苯并[b]氧杂棘-5(2H)-酮(8i)对ErbB1和ErbB2的IC50分别为1.0和0.33μmol/L,8n对RET的IC_(50)为0.7μmol/L,7-[(3,4-二羟基苯基)甲基]氨基-2,3,4,5-四氢-苯并[b]氧杂棘-5-醇(10b)对ErbB2的IC_(50)为1.02μmol/L.     

新型1,4-苯并二氮杂?-5-酮三氟乙基和环丙基取代衍生物的合成及抗肿瘤活性初探

以邻硝基苯甲酸衍生物为底物,经3或4步反应,并在第3步关环反应中使用了乙酰丙酮钼和三氟甲磺酸铜作为催化剂,合成了10个新型的1,4-苯并二氮杂?-5-酮三氟乙基和环丙基取代衍生物（4a~4f, 5a~5b, 6a~6b）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(ESI)表征。测试了目标化合物对慢性骨髓性白血病细胞、乳腺癌、肺癌和宫颈癌等4种肿瘤细胞系的抑制活性。结果表明：化合物2-（丙-1-烯-2-基）-4-（2,2,2-三氟乙基）-1,2,3,4-四氢-5H-苯并[e][1,4]二氮杂-5-酮（4a）对慢性骨髓性白血病细胞K562的IC50可达2.6 μM;目标化合物对肺癌A549、乳腺癌MDA-MB-231和宫颈癌HeLa细胞系也表现出一定的抑制活性。     

3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺脱氢类异柠檬酸酶-1突变体高效抑制剂的合成与评价（英文）

合成了一系列新型的3-(吲哚-3-基)-4-(吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)马来酰亚胺,并评价了其对异柠檬酸脱氢酶1突变体(R132H)的抑制活性.大多数化合物对IDH1-R132H表现出较强的活性.其中化合物3-(1-(3-(1-(1H-咪唑-1-基)丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]哒嗪-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(9b)是最有前途的IDH1-R132H抑制剂,IC50值为31 nmol/L,并能显著抑制异柠檬酸脱氢酶1突变(R132H)型人脑星形胶质母细胞瘤细胞中2-HG的产生.根据实验数据进行了初步的构效关系讨论和分子模拟研究.     

3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺的合成及其抗肿瘤活性研究

合成了系列新的3-芳基噻唑烷-4-酮-2-酰胺衍生物,并测试了化合物抑制肿瘤细胞增殖活性.部分化合物对A-549和Hela肿瘤细胞有弱的细胞毒性,而对BGC-823没有抑制作用,表现出一定的选择性.其中,化合物7ad对A-549有较强的抑制活性(IC50=21.0μmol·L-1),与阳性对照顺铂的抑制活性(IC50=19.4μmol·L-1)相当.初步的构效关系表明化合物的立体结构可能对其抗肿瘤活性影响较大.     

噻唑啉-2-硫酮衍生物的合成与生物活性

根据活性亚结构拼接原理,将3-芳基-4-氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮与酰氯反应得到目标化合物3-芳基-4-取代苯氧乙酰氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮.再以3-苯基-4-氨基-5-乙氧羰基-3H-噻唑啉-2-硫酮为合成原料,经过Aza-Wittig反应得到目标化合物5-芳氧基-3,6-二芳基-2-硫代噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮.通过IR,1H NMR,EI-MS,元素分析等方法对所合成的化合物进行了结构表征.代表化合物5-对氯苯氧基-3,6-二苯基-2-硫代-2,3-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(C1)经单晶X衍射证实了结构.除草活性测试结果表明:部分噻唑啉-2-酮类衍生物对稗草和油菜都表现出了较好的抑制活性.     

新型取代查尔酮-哌嗪衍生物的合成及其生物活性评价（英文）

为了寻找结构新颖的活性分子,采用活性亚结构拼接的方法,设计合成了24个未见文献报道的取代查尔酮-哌嗪衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证.分别采用小鼠巨噬细胞Raw 264.7炎症模型和噻唑蓝(MTT)法对目标化合物的体外抗炎活性和细胞毒活性进行测试,结果表明,查尔酮母核和哌嗪环上的取代基对化合物的生物活性有明显影响.特别是3,4,5-三甲氧基-4'-[N-(2-氧代丙基)-1-哌嗪基]查尔酮(11)能有效抑制NO的生成(IC50=3.81μmol/L),4-溴-4'-[N-(4'-甲基-2-氧代苯乙基)-1-哌嗪基]查尔酮(25)对三种肿瘤细胞株(Hela,A549和sk-ov-3)均表现出良好的体外细胞毒活性(IC50值分别为0.54,0.05和9.12μmol/L).     

1, 7-二酮的成环反应 Ⅲ. 1, 7-二苯庚二酮-1, 7的酮-环醇互变异构

1,6-二酮在碱性试剂存在下能生成环戊烯衍生物,如1,6-二苯己二酮-1,6(1a)在氢氧化钾的乙醇溶液中,生成1-苯-2-苯甲酰环戊烯(2a)和2-苯-3-苯甲酰环戊烯(3a)^[1].1,7-二苯庚二酮-1,7(1b)也生成相应的环己烯的衍生物(2b,3b).^[2]     

1,5-苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物的不对称合成及晶体结构

用(-)-4R-苯基唑烷酮为手性诱导试剂,N-端保护的N-乙酰氯与1,5-苯并硫氮杂反应合成了5个具有光学活性的1,5-苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物,并通过1H NMR,MS,IR,[α]20 1)和元素分析对此类化合物进行了表征,用X射线衍射法确定了产物Ⅱb的立体结构.晶体X射线衍射分析结果表明,化合物Ⅱ b属单斜晶系,P21 21 21空间群,晶胞参数:Mr=553.05,a=1.229 3(2)nm,b=2.602 6(5)nm.c=1.014 6(2)nm,β=90°,V=3.246 1 nm3,Z=4,Dc=1.312 g/cm3,F(000)=1 344,R1=0.058 4,wR2=0.114 0.该化合物分子中七元杂环为类椅式构象,四元环上连接的两个取代基在环的同侧.     

1,5-苯并硫氮杂-β-内酰胺衍生物的不对称合成及晶体结构

用 ( -) -4 R-苯基唑烷酮为手性诱导试剂 ,N-端保护的 N-乙酰氯与 1 ,5 -苯并硫氮杂反应合成了 5个具有光学活性的 1 ,5 -苯并硫氮杂 -β-内酰胺衍生物 ,并通过 1 H NMR,MS,IR,[α]2 0D 和元素分析对此类化合物进行了表征 ,用 X射线衍射法确定了产物 b的立体结构 .晶体 X射线衍射分析结果表明 ,化合物 b属单斜晶系 ,P2 1 2 1 2 1 空间群 ,晶胞参数 :Mr=5 5 3.0 5 ,a=1 .2 2 93( 2 ) nm,b=2 .6 0 2 6 ( 5 ) nm,c=1 .0 1 4 6 ( 2 ) nm,β=90°,V=3.2 4 6 1 nm3 ,Z=4 ,Dc=1 .31 2 g/ cm3 ,F ( 0 0 0 ) =1 34 4 ,R1 =0 .0 5 84 ,w R2 =0 .1 1 4 0 .该化合物分子中七元杂环为类椅式构象 ,四元环上连接的两个取代基在环的同侧     

1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮的合成及生物活性

合成了一系列1,3,4,5-四氢-7-烷氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮衍生物。采用最大电惊厥实验测定化合物的抗惊厥活性,其中的1,3,4,5-四氢-7-丁氧基-2H-1-苯并氮杂-2-酮(4b)具有较强的抗惊厥活性,ED50为52.8mg/kg,TD50为246.2mg/kg,PI为4.7。