微波促进催产素和赖氨加压素环肽的固相合成

以Rink Amide-MBHA树脂为载体, 采用Fmoc/tBu正交保护固相合成策略, 运用微波照射促进, 先快速高效地合成得到载有催产素或赖氨加压素还原型多肽的树脂, 再将连接在树脂上的各还原型多肽分别在微波促进条件下和常温条件下环合形成二硫键制得环肽, 最后用Reagent K试剂将环肽从树脂上裂解下来得到目标多肽的粗品. 利用HPLC法测定不同固相环合条件下得到的多肽粗品纯度, 结果显示经微波促进固相环合得到的多肽粗品纯度明显高于常温条件下得到的多肽粗品纯度. 粗品最后经过反相制备高效液相系统纯化并冻干得到目标多肽纯品, 通过电喷雾质谱法测定了制得的还原型多肽及相应环肽的分子量, 验证了它们的结构.     

使用新型芳基硼酸酯保护基高效合成双环肽BI-32169

芳基硼酸酯作为一种新型的多肽固相合成保护基,相比较烯丙基等传统保护基具有脱除条件简便、高效以及脱保护试剂绿色环保等优势.采用标准9-芴甲氧羰基（Fmoc）固相合成策略,通过固相环合方法,以芳基硼酸酯作为Asp侧链保护基成功首次合成具有独特双环结构的人胰高血糖素受体多肽类抑制剂BI-32169.该方法合成效率高,操作简便,能够为其他类似环肽的化学全合成提供参考.     

氯化血红素催化氧化巯基形成二硫键

对氯化血红素催化氧化巯基形成二硫键的反应进行了研究,发现N,N-二异丙基乙胺(DIEA)的加入可以提高氯化血红素的催化活性,并降低其在氧化过程中的自聚现象.在室温及少量DIEA存在下,将氯化血红素和巯基乙酸甲酯按摩尔比1∶4混合于p H=8.0的水溶液中,敞口搅拌反应20 min,可以催化空气氧化90%的巯基乙酸甲酯形成相应的分子间二硫键产物.该催化氧化体系还可应用于多肽合成中,在相同条件下,只需2 h即可完成还原型催产素和利那洛肽的氧化环合,生成高产率的催产素和利那洛肽环肽.与传统的氧化方法相比,氯化血红素催化氧化的方法具有高效、环保的优点,为多肽合成中二硫键的形成提供了一种新方法.     

Mannich型环肽的液相及固相合成比较

为了改善肽化合物的抗酶解能力，首次介绍了3肽Pro-Pro-Tyr分子的非天然环 化反应，其中分别采用液相及固相两种合成方式组装直链肽，再经过分子内 Mannich缩合，得到以Mannich碱为桥连结构的环肽5（产率5.38%)及10（产率72. 7%)。产物结构经氨基酸组分及质谱分析证明。结果表明，固相法环合可以避免分 子间反应，因此产物收率明显高于液相法。     

骨架环肽的化学合成研究进展

骨架环肽是线性肽的C端和N端通过酰胺键进行首尾环合而形成的环状分子.研究者从细菌、真菌、植物和动物中发现了大量的骨架环肽.这种首尾环合的结构,使得骨架环肽具有很好的酶稳定性、热稳定性和化学稳定性,部分骨架环肽具有细胞膜通透性.骨架环肽分子异常的稳定性和高效的生物活性,使得其成为目前药物领域的研究热点.为了更深入地研究它们的结构和功能,骨架环肽的制备成为一个重要问题.概述了化学合成骨架环肽的一些方法,包括:(1)固相环合策略;(2)液相环合策略;(3)分子内自然化学连接策略,并对这些方法的特点和效率进行了讨论比较.     

系列手性二齿配体在硫醚的不对称氧化反应中的应用

设计合成了系列手性二齿配体,并将它们与Ti(OPr-i)4生成的配合物用于催化硫醚的不对称氧化,考察了配体的结构对反应活性和对映选择性的影响,阐明了手性配体的构型与产物亚砜过量异构体构型间的关系.     

非光催化与电化学体系下有机硫试剂参与的烯烃构建C—S键研究进展

烯烃是重要的合成子,其简洁高效的合成转化一直是有机合成领域的研究热点.近年来,基于烯烃骨架的C—S键成键反应特别受科学家的关注.烯烃可以与常见的有机含硫试剂(包括硫醇或硫酚、二硫醚、亚砜、磺酰肼、磺酰氯和亚磺酸钠等)反应,在烯烃的α-位或者β-位构筑C—S键来合成硫醚、亚砜或砜类化合物.鉴于此,以有机硫试剂的种类为分类依据,综述了近年来非光催化与电化学体系下有机硫试剂参与的烯烃构建C—S反应的相关研究.展望未来,在烯烃与有机硫试剂的C—S成键反应研究中,双官能团化反应和不对称催化合成具有较好的应用前景.     

1-硫代-1-磷杂-2,6,7-三氧杂双环[2.2.2]辛烷基-4-亚甲基硫醚及其亚砜的合成

本文通过Williamson反应, 合成了9个双环笼状硫代磷酸酯的硫醚衍生物3a～i. 以3b,3c为例研究了硫醚衍生物的还原性, 并合成相应的亚砜化合物4b,4c. 讨论了亚砜化合物的立体化学.     

环十二肽溶液构象的二维核磁共振研究

利用二维核磁共振方法及距离几何计算研究了在片段组装法全新蛋白质合成中用作底座分子的环十二肽的溶液构象. 研究结果表明在环十二肽分子主链中包含四个转角结构,四个赖氨酸侧链均位于环的同一侧.环肽的构象为以环肽为模板组装四螺旋束分子提供了有利的条件     

N-烷氧基苯丙-脯环二肽的一种新合成法

环二肽如L-组-L-脯环二肽、L-脯-L-羟脯环二肽等广泛存在于自然界,同时发现这些环肽显示出不同的生理活性.自然界存在的环肽中,常常包含一些非核糖体氨基酸,而这些结构往往是产生活性的重要结构单元.本研究应用脯氨酸为主要原料,在与α-烷氧亚氨苯丙酰氯反应生成N-α-烷氧亚氨苯丙酰脯氨酸后,再用氯化亚砜处理,得到对应的酰氯,E-构型肟N作为亲核试剂进攻酰氯环合得到N-烷氧基的盐,随后重排得到N-烷氧环二肽.其结构均通过IR,1H NMR,13C NMR,1H-1HNMR,MS和元素分析予以确认.研究发现,环化用有机碱如三乙胺催化时,所得环肽常常是消旋体,在没有碱存在时,得到的环肽具有旋光性.可能的原因是,前者是按烯酮机理环合的,后者是按加成-消去机理环合的.     

谷胱甘肽和凋亡酶-3响应的环肽分子荧光探针

设计、合成了一类新型谷胱甘肽(glutathione,GSH)和凋亡酶-3(Caspase-3)响应的环肽分子荧光探针.该类探针主要由能量共振转移(FRET)分子荧光对、Caspase-3特异性识别多肽序列和GSH响应双硫键组成,分为不含穿膜肽序列(CP)和包含穿膜肽序列(cp CP)的两种不同环肽分子荧光探针.2种环肽分子荧光探针均能实现在GSH和Caspase-3同时存在情况下的精确成像,同时具有良好的响应性、特异性和高信噪比.该类环肽分子荧光探针在细胞培养环境中具有良好的稳定性和生物相容性.利用该探针,可以实现对星形孢菌素(STS)诱发的细胞凋亡进行实时、原位的成像监测,并对抗肿瘤药物阿霉素(DOX)和顺铂(cisplatin)诱导的细胞凋亡进行成像.这种具有多重响应并能用于精确成像的分子荧光探针将极大地促进疾病的精确诊断.     

过氧化氢选择性氧化硫醚的研究进展

亚砜和砜类化合物具有广谱生物活性而有广泛的应用前景,同时作为有机合成的重要中间体广泛应用于碳-碳键形成、分子重组反应中.硫醚直接氧化是制备亚砜和砜的主要方法之一.在众多关于硫醚选择性氧化反应的研究中,过氧化氢作为清洁氧化剂备受关注.鉴于此,就过氧化氢选择性氧化硫醚反应中的重要金属催化体系和一些非金属催化体系的研究状况作一综述,简要介绍各类催化氧化体系的催化效果.     

环六肽Thermoactinoamide A的固相合成及其抗菌活性

采用固相-液相两步法合成一种天然抗菌环肽Thermoactinoamide A。在9-芴甲氧羰基(Fmoc)固相合成的基础上,通过优化N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的添加量,得到直链肽,收率为84%,在此基础上,采用液相环合的方法对直链肽进行环合,通过优化环合体系中混合液的配比、初始pH等条件,得到Thermoactinomide A,收率为51%,总收率43%。抑菌实验结果表明,Thermoactinoamide A对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度为32μg/m L。固相合成与液相环合两步法合成步骤少、过程简单、产率较高,为进一步研究该天然产物的生物活性及构效关系奠定了基础。     

多肽片段连接方法及肽硫酯和肽醛的合成*

本文综述了多肽和蛋白质合成中的片段连接方法,这是近年来多肽和蛋白质合成领域中方法学上的重要进展.该方法使用非保护的多肽片段,无需酶或化学活化试剂,在缓冲溶液中能够高产率地获得多肽和蛋白质.还介绍了与多肽片段连接有关的肽硫酯和肽醛的合成方法.     

聚乙二醇化靶向环肽的固相合成及其对阿霉素的结构修饰研究

用环肽c[CNGRC](即半胱氨酸-天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸-半胱氨酸,其中NGR序列对肿瘤细胞有靶向作用)对阿霉素进行修饰,并且在c[CNGRC]的N端引入聚乙二醇衍生物以提高其稳定性。碘单质作为氧化剂和半胱氨酸侧链保护基的脱保护试剂,在将两个半胱氨酸的侧链保护基脱除的同时将两个巯基氧化形成二硫键,而不影响其他保护基团,从而实现在树脂上对肽的环化,为多肽环化提供了一种高效便捷的方法。多肽合成、聚乙二醇修饰及环化反应均采用固相合成法并优化了反应条件。将所制备的甲基六聚乙二醇乙酸和己酸修饰的CNGRC环肽在EDC/HOBT/NMM作用下与阿霉素连接,合成了具靶向潜力的阿霉素衍生物。     

多肽对钙调素亲和力的预测

根据前文提出的钙调素可结合多肽的钙调素结合部位的模型,并综合钙调素可结合多肽的报道,提出一种简单方法来预测多肽的钙调素结合部位和其复合物的解离常数,研究了多肽的疏水性、形成α螺旋结构的倾向、碱性等因素对解离常数的影响.为了进一步检验模型和预测方法,设计合成了模型肽,合成的模型肽与钙调素的复合物的解离常数的实测值与预测值相符.     

潜在的新型肿瘤显像剂99mTc-MAG3-GGCNGRC的合成及生物分布

为测评带有NGR基序的小分子多肽的99mTc配合物作为新型肿瘤显像剂的可能性,合成了带双功能螯合剂MAG3的环肽并进行了动物体内分布实验.直链短肽GGCNGRC环化为99mTc-MAG3-GGCNGRC,再与苯甲酰基保护的MAG3的N-羟基琥珀酰亚胺活泼酯偶联,生成Bz-MAG3-GGCNGRC.后者通过氧化-配体交换反应生成9mTc-MAG3-GGCNGRC,其放射化学纯度>90%,在血清和生理盐水中具有较好的稳定性.在正常小鼠和荷瘤裸鼠体内的生物分布表明,此类型小肽通过泌尿系统和肝胆系统代谢.荷直肠癌CL-187的裸鼠模型体内分布显示,注射后3h后,99mTc-MAG3-GGCNGRC,在肿瘤中有一定的特异性摄取,可能是由于NGR基序的亲新生血管所致.带有NGR基序的小分子多肽是一类很有发展潜力的新型肿瘤显像剂.     

胆固醇修饰的非天然HR序列肽类HIV-1融合抑制剂的合成及活性初筛

将胆固醇分子通过1个半胱氨酸侧链硫醚键和1个β-丙氨酸连接臂引入到所设计的非天然HR序列抗HIV融合活性多肽的C端和N端,合成了与天然C肽序列同源性很低的非天然序列的类肽抗HIV融合分子,以考察胆固醇修饰对非天然HR序列活性的影响,探讨克服耐药性的新思路.生物活性评价结果表明,胆固醇与HR肽C端结合物抑制HIV融合活性显著提高,而连接到N端的序列则完全失去了抗病毒活性,表明所设计的非天然序列确实具有与天然序列类似的作用机制.     

无机磷试剂辅助均环肽库的建立及其电喷雾质谱研究

在无机磷试剂辅助下建立了氨基酸自组装成均环肽的方法, 得到了相应的均环肽库. 均环肽库的建立增加了肽库的多样性, 为药物筛选提供了新的选择性. 采用电喷雾多级质谱技术, 对系列均环多肽 [M＋H]＋离子和[M＋Na]＋离子的质谱裂解规律进行了系统研究, 两种系列的离子具有不同的质谱裂解特征, 分别提出了其可能的质谱裂解机制. 该研究丰富了环多肽化合物的电喷雾多级质谱研究, 结果表明环肽化合物的加钠离子较加氢离子的质谱图可以更容易地用于环多肽的序列测定. 本研究为其它类似环肽化合物结构的分析鉴定及利用电喷雾质谱推测环肽序列提供了有效的质谱方法.     

季铵盐C—N键断裂构建C—X键的研究进展

胺类种类繁多, 原料易得. 胺类的C—N键键能较大, 一般需要通过活化再进行断裂. 近些年发展了多种氨基的活化方法, 其中把胺类转化为季铵盐的活化方法, 制备容易、存放稳定, 具有一定优势. 最近十年左右, 芳香胺和苄胺衍生的季铵盐通过C—N键断裂、构建各种C—X键的研究取得了巨大的研究进展. 本综述主要论述了最近几年需要和不需要过渡金属催化的季铵盐通过C—N键断裂构建C—X键的反应. 通过C—N键断裂, 季铵盐可以构建C—B键、C—C键、C—N键、C—O键、C—Si键、C—P键、C—S键、C—Se键等, 合成硼酸酯、芳烃、烷烃、醚类、胺类、硅烷、膦、硫醚、二硫化物、硒醚、二硒化物等化合物. 而且, 如果是采用手性苄胺衍生的季铵盐, 还可以得到多种高对映体纯的手性有机化合物; 季铵盐的手性在产物中保持良好, 并且, 对所有反应都发生S_N2型的构型翻转.