基于药效团模型设计合成新型ALS抑制剂

以ALS抑制剂药效团模型为基础建立了提问结构,将药效团模型中的生物结构信息输入到多种小分子三维结构数据库(NCI-3D和ACD-3D数据库)中,分别搜寻出100多个符合特征结构信息的全新结构候选化合物.以这些命中结构的分子特征信息为基础设计合成了一系列新型的ALS抑制剂,初步生物活性测试结果表明,预期有生物活性的化合物显示出一定的ALS酶抑制剂活性.     

应用CoMFA研究磺酰脲类化合物的三维构效关系

用比较分子力场分析 (CoMFA)方法研究了磺酰脲类除草剂结构与活性的三维定量构效关系 ( 3D QSAR) ,并在此基础上对原有分子结构进行修饰改造 ,以获得较高活性的化合物 .并在三维等值线图的基础上得到了此类除草剂作用靶标ALS酶的模拟作用模型 ,为进一步合成出全新结构的ALS酶抑制剂的先导化合物提供了有益的启示和帮助 .     

1,2,4—三唑并（1,5—a）嘧啶—2—磺酰胺类除草剂的CoMFA研究

1,2,4-三唑并[1,5－a]嘧啶-2-磺酰胺类除草剂是继磺酰脲之后所开发出的又一类以ALS为作用耙标的超高效除草剂．本文采用比较分子力场分析方法对该类除草剂进行了三维定量构效关系研究,结果发现立体场和静电场对该类化合物的除草活性均有重要影响,其中以立体场为主．根据我们所得的QSAR模型,可以对该类化合物的结构与活性关系进行很好的解释．     

Sulfonylurea类ALS/AHAS抑制剂作用方式的分子对接研究和新抑制剂的虚拟筛选

采用Dock5和Autodock3的组合, 从乙酰乳酸合成酶(ALS)的晶体结构出发, 对五个磺酰脲分子和三个类磺酰脲分子与ALS的相互作用方式进行了详细的分子对接研究, 并结合对ALS与氯嘧磺隆(类磺酰脲)共结晶的复合物晶体结构的分析得出了一个简化的药效团模型, 与前人利用其它手段得到的药效团模型一致. 结合此药效团模型并根据sulfonylurea类分子与ALS的作用机理, 我们对425个具有不同除草和杀虫作用的已知农药和ALS进行了分子对接研究和筛选, 从中发现了一些可能对ALS有抑制作用的农药分子. 此结果可以很好地解释这类农药的结构和活性的关系, 对设计、开发新ALS抑制剂的先导化合物提供依据和指导.     

距离比较法(DISCO)构建ALS抑制剂药效团模型

在乙酰乳酸合成酶（ALS）三维结构未知的情况下,利用距离比较法（DISCO） ,将10 个结构特征具有代表性的ALS抑制剂的分子构象进行叠合,建立了可能的 药效团模型,并初步验证了模型的可靠性。     

DISCO法构建ALS抑制剂与受体作用的药效团模型

在受体ＡＬＳ三维结构未知的情况下,利用距离比较法（ＤＩＳＣＯ）对四个结构特征判别较大的ＡＬＳ抑制型除草剂进行了研究,构建了该类除草剂与受体作用的可能的药效团模型,为进一步设计开发新型的ＡＬＳ抑制剂及模拟靶蛋白的活性空腔提供有意义的参考。     

以ALS为靶标的新型除草剂的分子设计、合成及生物活性研究——Ⅴ.磺酰脲、稠杂磺酰胺类除草剂与受体的初级作用模型

采用X射线衍射分析、量子药理学分析以及QSAR分析 ,从空间构象、电子结构和物化性能等 3个方面系统地研究了磺酰脲和稠杂磺酰胺类除草剂的结构与活性关系 ,发现这两类除草剂的结构与活性间的关系是非常一致的 .杂环及磺酰基是它们共同的药效基团 ,可能作用于受体的同一位点 .在此基础上 ,提出了这两类除草剂与ALS的初级作用模型     

丙型肝炎病毒抑制剂的三维药效团和构效关系

通过ＣＡＴＡＬＹＳＴ软件包得到了两类ＨＣＶ ＮＳ３丝氨酸蛋白酶抑制剂的三维药效团模型。尽管这两类抑制剂具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性。这当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,可能采用了相似的结合模式。根据药效团模型,进行了三维构效关系的研究。结果表明,得到的药效团模型具有良好的预测能力（线性回归系数Ｒ＝０．８９）。     

人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的构效关系分析

构建人类腺苷受体A3亚型药效团模型和三维蛋白结构模型用于作用模式研究.以18个来源于文献具有腺苷受体A3亚型拮抗活性的化合物作为训练集,使用HypoGen方法构建药效团模型.通过同源模建和分子动力学模拟构建了人类腺苷受体A3亚型的三维蛋白模型,并利用PROCHECK方法评估该模型的合理性,对所得的结构使用分子对接程序进行作用模式分析,药效团模型和同源模建结果相互匹配较好.使用新药效团模型对MDL药物数据库(MDDR)中包含的约120000个化合物进行虚拟筛选,得到了8个候选化合物,用于进一步的生物学评价和活性测定.本工作对于人类腺苷受体A3亚型拮抗剂的设计和抗哮喘药物的研发具有一定的理论指导和应用价值.     

新型酪氨酸激酶小分子抑制的三维药效团研究

通过CATALYST软件包得到了两类HER2抑制的三维药效团模型。尽管亚苄基丙二腈化合物和3-取代吲哚啉-2-酮系列化合物具有完全不同的骨架结构,但得到的药效团却具有共同的特性,这表明当这两类抑制剂和受体发生相互作用时,采用了相似的结合模式。共同的药效团模型包括一个氢键受体,一个氢键给体,一个脂肪类疏水团以及一个芳香类疏水团。根据药效团模型,我们还进行了三维构效关系的研究,结果表明得到的药效团模型具有很好的预测能力(线性回归系数R≈0.96)。药效团模型对于研究酪氨酸激酶小分子抑制剂的结构与活性关系,以及评估和预测此类未知化合物活性具人重要的意义。     

ALS抑制剂合理分子设计的研究进展

以乙酰乳酸合成酶为靶标合理设计开发新型超高效除草剂是当前除草剂化学研究中的重要领域。结合本课题组的研究工作,从ALS抑制剂的结构特征、分子力学与量子化学研究、定量构效关系(QSAR)与三维定量构效关系(3D-QSAR)研究、非线性QSAR研究以及新型除草剂的分子设计等几个方面对该领域的研究现状进行了总结报道,并对该领域的发展前景及存在的问题进行了展望。     

三唑并嘧啶磺酰胺类除草剂的比较分子场法分析

用比较分子场分析方法,分析了三唑并嘧啶类化合物对乙酰乳酸合成酶(ALS)抑制活性的构效关系,推测其与ALs的空间结合模式.     

嘧啶（氧）苯甲酸类除草剂的3D—QSAR研究

利用比较分子场分析 (Co MFA)方法 ,对 2 0种嘧啶 (氧 )苯甲酸类化合物进行了三维定量构效关系(3 D-QSAR)研究。得到了具有较强预测能力的 QSAR模型。并对此模型进行了验证 ,在此基础上 ,设计了具有更高活性的化合物。     

Structure-based 3D QSAR and design of novel acetylcholinesterase inhibitors

The paper describes the construction, validation and application of a structure-based 3D QSAR model of novel acetylcholinesterase (AChE) inhibitors. Initial use was made of four X-ray structures of AChE complexed with small, non-specific inhibitors to create a model of the binding of recently developed aminopyridazine derivatives. Combined automated and manual docking methods were applied to dock the co-crystallized inhibitors into the binding pocket. Validation of the modelling process was achieved by comparing the predicted enzyme-bound conformation with the known conformation in the X-ray structure. The successful prediction of the binding conformation of the known inhibitors gave confidence that we could use our model to evaluate the binding conformation of the aminopyridazine compounds. The alignment of 42 aminopyridazine compounds derived by the docking procedure was taken as the basis for a 3D QSAR analysis applying the GRID/GOLPE method. A model of high quality was obtained using the GRID water probe, as confirmed by the cross-validation method (q² _LOO=0.937, q² _{L50% O}=0.910). The validated model, together with the information obtained from the calculated AChE-inhibitor complexes, were considered for the design of novel compounds. Seven designed inhibitors which were synthesized and tested were shown to be highly active. After performing our modelling study the X-ray structure of AChE complexed with donepezil, an inhibitor structurally related to the developed aminopyirdazines, has been made available. The good agreement found between the predicted binding conformation of the aminopyridazines and the one observed for donepezil in the crystal structure further supports our developed model.     

Efficient 3D database screening for novel HIV-1 IN inhibitors

We describe the use of pharmacophore modeling as an efficient tool in the discovery of novel HIV-1 integrase (IN) inhibitors. A three-dimensional hypothetical model for the binding of diketo acid analogues to the enzyme was built by means of the Catalyst program. Using these models as a query for virtual screening, we found several compounds that contain the specified 3D patterns of chemical functions. Biological testing shows that our strategy was successful in searching for new structural leads as HIV-1 IN inhibitors.