药物中间体4-苄氧基-3-氯苯胺的合成

选用无水碳酸钾做缚酸剂,DMF做溶剂,由4-硝基-2-氯苯酚和氯苄制备4-苄氧基-3-氯硝基苯,进而,4-苄氧基-3-氯硝基苯在催化剂六水合三氯化铁/活性炭,还原剂80%水合肼,溶剂乙醇的作用下得到目标产物,着重考察了反应时间,反应温度,物料物质的量配比对目标产物收率的影响,确定了合成最佳条件为反应温度80℃,反应时间3 h,n(4-苄氧基-2-氯硝基苯)∶n(水合肼)=8∶1,在此条件下,目标化合物收率83.6%,两步总收率收率77.8%,产物经过1HNMR和MS确认.     

2-(2-苯并呋喃基)-6-氯-3-喹啉甲酸衍生物的简便合成

以6-氯-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(1)为底物,在无水碳酸钾作为缚酸剂、乙腈作为溶剂、聚乙二醇-400作为相转移催化剂的条件下分别与水杨醛(2a~2i)、邻羟基苯乙酮(2j~2o)及2-羟基-1-萘醛(2p)经"三步一锅法"在超声辅助下回流反应,成功的合成了2-(2-苯(萘)并呋喃基)-6-氯-3-喹啉甲酸衍生物(3a~3p).所合成化合物的结构均通过红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱得以证实.     

新型N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺的合成

以2-溴苯胺和氰乙酸为原料,经N-烷基化、酰胺化和α-烷基化反应合成了4种新型的N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-取代基-2-氰基酰胺类化合物(5a~5d),其结构经1H NMR,13C NMR和HR-MS表征。在最佳反应条件[N-甲基-N-(2-溴苯基)-2-氰基乙酰胺(3)1.7 mmol,n(3)∶n(溴乙烷)=1∶1,DMF为溶剂,Cs2CO3为碱,于室温反应6 h]下,5a收率83%。     

2-(1-溴-2-萘氧甲基)-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成与表征

以碳酸钠作缚酸剂,1-溴-2-萘氧甲酰肼与芳酰氯反应制得N,N′-二酰基肼,后者在POCI3作用下脱水环化成2-(1-溴-2-萘氧甲基)5-芳基-1,3,4-噁二唑。其结构经^1H NMR,IR,MS和表征元素分析,并对其裂解途径进行了探讨。     

(5-甲基-2-烷氧基苯基)-1-烃基胺的合成

以对甲酚(1)为起始原料,经醚化、酰化和还原氨化反应合成了5个(5-甲基-2-乙氧基苯基)-1-烃基胺;1经酯化、Fries重排、醚化和还原氨化反应合成了5个(5-甲基-2-甲氧基苯基)-1-烃基胺.其结构经1H NMR,13C NMR,IR和GC-MS表征.     

1,1-二苯基(或4,4'-二溴二苯基)-3-(3-三乙氧基硅基)丙基脲的合成

以三乙胺为缚酸剂,二苯胺和4,4'-二溴二苯胺分别与三光气反应制得N,N-二苯基氨基甲酰氯(2a)和N,N-(4,4'-二溴二苯基)氨基甲酰氯(2b);2a和2b分别与3-氨丙基三乙氧基硅烷反应合成了两个新型的含非对称取代脲的功能性有机硅氧烷——1,1-二苯基-3-(3-三乙氧基硅基)丙基脲和1,1-(4,4'-二溴二苯基)-3-(3-三乙氧基硅基)丙基脲,其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。     

4-氯-1,7-二羟基二氢化茚的合成及意外醚化反应的研究

以对氯苯酚(8)为原料、三乙胺作缚酸剂，与丙烯酰氯反应生成对氯苯酚丙烯 酸酯(7)，7与A1Ck共热155℃，首先发生Fries重排，然后关环得到4-氯-7-羟基二 氢化茚-1-酮(6)，再用NaBHl／CH_3OH或LiAlH_4／THF还原6的羰基得到4-氯-1，7- 二羟基二氢化茚(5)．条件控制不当易产生两个意外的醚化产物4-氯-1-甲氧基-7- 羟基二氢化茚(9)和自身醚化产物10，9的结构经x射线单晶衍射分析确证，并提出 生成10的可能机理为5的醇羟基极易通过分子内催化形成碳正离子、进而与另一分 子5形成自身醚化产物10．因此，还原反应完成后的后处理应避免长时间放置和加 热，以减少醚化产物的生成．化合物5，9，10均为未见文献报道的新化合物．     

萘普生2-芳基吗啉乙酯的合成及其对环氧合酶-2的抑制活性

基于萘普生的构效关系对其羧基进行结构修饰, 设计合成了萘普生2-芳基吗啉乙酯类化合物. 芳基乙酮经过溴代、胺化、还原得到的2-芳基-4-羟乙基吗啉在三乙胺作缚酸剂存在下与萘普生酰氯反应得到萘普生2-芳基吗啉乙酯类化合物, 收率24.2%～76.5%. 新化合物结构经1H NMR确认. 生物活性实验结果表明: 在10 μmol/L质量浓度时, 化合物1d对COX-2的抑制率达96.32%.     

新型无卤硅-氮成炭剂的合成及其热稳定性

以三聚氯氰和γ-氨丙基三乙氧基硅烷为原料,经取代反应制得2-氯-4,6-二(3-三乙氧基硅烷-1-丙氨基)-1,3,5-三嗪(3); 3与二乙烯三胺(4)反应合成了一种新型的无卤高含硅量的成炭剂(5),其结构和性能经¹H NMR, FT-IR和TGA表征。考察了物料比、缚酸剂、反应时间、反应溶剂和反应温度对5收率的影响。实验结果表明:最佳反应条件为：甲苯为溶剂,三乙胺为缚酸剂, n(3): n(4)= 3.3 : 1,于100 ℃反应11 h,收率62.7%; 5的初始分解温度为197 ℃, 700 ℃时残炭为36.7%。     

6-溴(氯)-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯的合成方法研究

以邻硝基苯甲醛为起始原料,经还原和氨基保护合成2-乙酰胺基苯甲醛(1)。应用环境友好的聚乙二醇-400为溶剂,以N-卤代丁二酰亚胺为卤代试剂对化合物2-乙酰胺基苯甲醛(1)进行卤代,制备了5-溴(氯)-2-乙酰胺基苯甲醛(2a,2b)。在三甲基氯硅烷(TMSCl)催化作用下,5-溴(氯)-2-乙酰胺基苯甲醛(2a,2b)与4-氯乙酰乙酸乙酯发生Friedlnder缩合反应,合成目标产物6-溴(氯)-2-氯甲基-3-喹啉甲酸乙酯(3a,3b)。其中2a,2b,3a,3b的结构经IR、1H NMR、13C NMR、MS得以确定。     

达格列净的合成

以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰氯化、傅克酰化反应、还原得中间体5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯经缩合、醚化、脱甲氧基、酯化、脱保护得目标化合物,总收率45%,纯度99.1%,其结构经1H NMR及MS确证。     

新型三嗪类氮-硅成炭剂的合成及其热稳定性

以三聚氯氰(1)和γ-氨丙基三乙氧基硅烷(2)为原料,经亲核取代反应合成了一种新型三嗪类氮-硅成炭剂——2-氯-4,6-二(3-三乙氧基硅烷基-1-氨丙基)-1,3,5-三嗪(3),其结构和热性能经1H NMR,IR和TGA表征。考察了溶剂、缚酸剂、原料比和反应温度对3产率的影响。合成3的最佳反应条件为:以丙酮为溶剂,Na2CO3为缚酸剂,1 10 mmol,n(2)∶n(1)=2.4,于50℃反应6 h,产率98.1%。3的初始分解温度为292℃,700℃时成炭率34.5%。     

6-溴-3-[2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1,2-二苯乙基]-2-甲氧基喹啉的合成

以6-溴-3-(氯苯基甲基)-2-甲氧基喹啉(2)为起始原料,经过偶合对接反应合成了新型喹啉类抗结核药物TMC-207的衍生物6-溴-3-[2-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基)-1,2-二苯乙基]-2-甲氧基喹啉,其结构经1H NMR和HR-MS确证.最佳反应条件:2 10 mmol,Et_3N 5 mL,KI 0.17 g,乙腈150 mL,于80 ℃反应6 h,收率73%.     

10,10-二吡啶甲基-9,10-二氢蒽的合成研究

蒽酮1和氯甲基吡啶盐酸盐2在甲苯中回流反应生成10,10-二吡啶甲基-9(10H)蒽酮(3),收率63％～68％;3用硼氢化钠还原生成10,10-二吡啶甲基-9,l0-二氢蒽-9-醇(4),收率87％～90％;蒽醇4在酸催化下发生歧化反应,得到还原产物10,10-二吡啶甲基-9,10-二氢蒽(5)和氧化产物蒽酮3.该歧化反应受催化剂、溶剂和反应温度等影响.当蒽醇4用三氟化硼为催化剂、甲苯为溶剂、回流反应,5的收率达到74％.所合成的新化合物都经1H NMR,13C NMR,MS和元素分析表征确认.     

合成2-(三溴甲磺酰基)吡啶的工艺改进

聚乙二醇-400催化2-氯吡啶(1)与甲硫醇钠反应合成了2-甲硫基吡啶(2);2与次溴酸钠经氧化和溴化反应合成了2-三溴甲磺酰吡啶(3),其结构经1H NMR,IR和元素分析确证。合成2的最佳反应条件为:1 100mmol,甲硫醇钠0.12 mol,聚乙二醇-400(1.2 mL)为催化剂,于80℃反应4 h,收率98%。合成3的最佳反应条件为:2 95 mmol,n(2)∶n(溴素)=1.00∶6.58,于8℃反应5 h,收率95.1%,纯度99.6%。     

2-(5,7-二氯/二溴-8-喹啉氧甲基)-4-苯基喹啉-3-羧酸乙酯的便捷合成(英文)

在K2CO3作为碱、乙腈作为溶剂的条件下,将2-氯甲基-4-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(3)分别与5,7-二氯-8-羟基喹啉(4a)和5,7-二溴-8-羟基喹啉(4b)发生Williamson反应,以高收率得到结构新颖的二氯或二溴取代的双喹啉类目标化合物2-(5,7-二氯/二溴-8-喹啉氧甲基)-4-苯基喹啉-3-羧酸乙酯(2a,2b);其结构经波谱数据和元素分析证实.     

3-卤-4-脂肪胺基-5-联苯氧基-2(5H)-呋喃酮的合成

以硫酸为催化剂,4-羟基联苯与粘卤酸在甲苯溶剂中回流,经脱水醚化反应合成了3,4-二卤-5-联苯氧基-2(5H)-呋喃酮化合物.以这2个新型的中间体与不同的代表性脂肪胺类在KF催化的室温条件下,通过串联的迈克尔加成-消除反应,得到了16个新的3-卤-4-脂肪胺基-5-联苯氧基-2(5H)呋喃酮化合物,产率43%~79%(大部分55%以上).新化合物的结构经FTIR、UV、~1H NMR、~(13)CNMR、MS和元素分析确证.     

铁(Ⅲ)催化氯代炔烃水化反应合成α-氯代甲基酮类化合物

研究了Fe(Ⅲ)催化氯代炔烃水化生成α-氯代甲基酮化合物的反应,考察了催化剂的种类、酸的种类、反应温度以及溶剂对反应的影响.结果表明,采用Fe Cl3·6H2O(摩尔分数5%)和甲基磺酸(摩尔分数20%),在1,2-二氯乙烷溶剂中,氯代炔烃于80℃进行水化反应3 h,可以高产率得到α-氯代甲基酮产物.所得化合物的结构采用IR,1H NMR,13C NMR及MS等方法进行了表征.该水化反应合成方法简单、条件温和且收率良好,为合成α-氯代甲基酮提供了一种简便途径.     

依帕列净的合成工艺研究

以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰氯化、傅克酰化反应、亲核取代、还原得中间体(S)-4-溴-1-氯-2-(4-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)苯,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基得依帕列净,总收率29.8%,纯度99.13%,其结构经1HNMR及MS确证。     

2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇的合成工艺改进

以L-天门冬氨酸为原料,经过β-甲酯化,苯甲酰化,Dak in-W est反应,环合和氢化铝锂还原等反应步骤,以36.1%的总收率得到抗糖尿病药物的重要中间体2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙醇.用浓硫酸取代三氯氧磷作为关环剂,简化了环合工艺和后处理操作.