吡啶-4-甲酰胺噁二唑化合物的合成及性质研究

以4-吡啶甲酸、芳香醛为原料,经缩合、氧化成环和酰化等反应,合成了4个未见文献报道的吡啶甲酰胺噁二唑类化合物,通过红外、核磁共振和元素分析对化合物的结构进行了表征.研究了这4个化合物的荧光性质和生物活性;荧光测试结果表明Cu2+可以使此系列化合物的荧光猝灭,Zn2+可以增强此系列化合物2-(吡啶-4-甲酰胺基)-5-对甲氧基苯基-1,3,4-噁二唑(2b)的荧光;生物活性测试结果表明这4个化合物对所测的5种病原菌都具有较好的杀菌活性,其中2-(吡啶-4-甲酰胺基)-5-对甲基苯基-1,3,4-噁二唑(2d)对小麦赤霉病菌的抑制活性可达到100%.     

含吡啶环的1,3,4-噁二唑衍生物的合成及生物活性研究

依据生物电子等排原理,在分子中同时引入吡啶环和1,3,4-噁二唑杂环合成了5-(3-吡啶基或4-吡啶基)-1,3,4-噁二唑2-硫乙酸胺类化合物,用¹HNMR,IR,质谱和元素分析对其结构进行了表征.离体试验表明,化合物B1-5小麦赤霉病菌和苹果轮纹病菌的抑制率分别为30%和42%,化合物B1-6对苹果轮纹病菌的抑制率为38%.除草活性实验结果表明,化合物B1-6对油菜和稗草具有较高的抑制作用.     

2,2′-联吡啶取代的1,3,4-噁二唑硫醚的合成及晶体结构

利用基团拼合原理,将2,2′-联吡啶和硫醚结构引入到1,3,4-噁二唑母体结构中.以1,10-菲罗啉为原料,经过氧化、酯化、肼解以及环合等化学反应,合成了中间体2,2′-联吡啶-3,3′-二甲酰肼、2,2′-联吡啶-3,3′-二(5-[1,3,4-噁二唑-2-硫酮])以及4个2,2′-联吡啶-3,3′-二(5-[1,3,4-噁二唑-2-硫醚])系列目标化合物,其结构通过1 H NMR和单晶X-射线衍射等进行表征.晶体结构分析表明:2,2′-联吡啶的3和3′位上取代基不同,2个吡啶环所在平面的偏转角度不同,1,3,4-噁二唑-2-硫醚结构能使2个吡啶环呈现较大的偏转角度.     

含连三唑基均三唑、噻二唑、噁二唑类衍生物的电喷雾离子化质谱法测定

许多含三唑环和1,3,4-噻二唑环的化合物具有广谱和生物活性.如抗微生物、杀真菌、驱虫、止痛和消炎等作用,同时各种1,2,4-三唑和1,3,4-噁二唑衍生物也具有杀菌、抗微生物、植物生长调节等活性,从而引起化学家们对这几类化合物的广泛兴趣,并进行深入研究.最近,研究表明,将1,2,3-三唑引入某些活性分子可明显增强其药性.因而,对于1,2,3-三唑衍生物的合成及活性研究已成为唑类化合物研究的新热点.鉴于不同活性位点在同一分子中聚集,能明显改善化合物的生物活性这一特征,将2-苯基-1,2,3-三唑基引入到上述几类杂环体系中合成了一系列新的含连三唑基的1,3,4-噻二唑、1,3,4-噁二唑类衍生物,以期实现生物活性的叠加.     

含1,3,4-噁二唑的喹啉衍生物的合成、抗AChE活性及分子对接研究

为研发新型乙酰胆碱酯酶抑制剂,本文通过碘介导环化反应合成了一系列含1,3,4-噁二唑的喹啉衍生物,并通过熔点和核磁共振确定了其结构。在1 μmol/mL浓度下,对这些衍生物抗乙酰胆碱酯酶活性进行了初步的生物测定。结果表明,化合物4b和4j具有中等的抑制活性,抑制率分别为79.18%和78.46%。初步的构效关系表明,在目标化合物的1,3,4-噁二唑环上引入杂环可以其提高其活性。分子对接研究表明,化合物4b和4j和乙酰胆碱酯酶的催化活性中心部位显著结合。     

肼类衍生物在五元唑类杂环合成中的应用进展

简要概述了肼类衍生物的结构及反应活性,总结了近十年来肼类衍生物分别在合成五元唑类杂环如吡唑、噻唑、1,3,4-噁二唑、1,3,4-噻二唑以及三唑类化合物,及其相关的稠杂环如吡唑并某环、s-三唑[3,4-b][1,3,4]-噻二唑、s-三唑[3,4-b][1,3,4]-噻二嗪,以及含有1,2,4-三唑的稠杂环化合物等合成中的应用进展.     

3-(吗啉吡啶基)-5-取代异噁唑类化合物的合成及抗菌活性研究

以6-氯-3-吡啶甲醛为原料, 通过多步反应合成了一系列3-(吗啉吡啶基)-5-取代异噁唑类化合物, 并用IR, 1H NMR, 13C NMR和MS进行了结构确证. 这些化合物均以异噁唑为母核, 具有近似的平面结构, 在异噁唑环的3-位引入吗啉吡啶基, 而在5-位引入酯基、取代氨基、三唑环和噁唑烷酮环. 研究了这些化合物对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和大肠杆菌的抑制活性, 发现与噁唑烷酮类上市药物利奈唑胺相比, 目标化合物均显示出更低的抗菌活性, 最低抑制浓度(MIC)大于32 mg/L, 这些试验结果表明异噁唑母核的5-位缺乏sp3杂化结构, 可能会导致抗菌活性的显著降低.     

N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类新化合物的合成及生物活性

以N-吡啶基吡唑甲酸和2-氨基-3-甲基苯甲酸为起始原料,经由亲核加成、环化和酰化等多步反应合成了一系列结构新颖的N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)酰胺类化合物.测试了所合成化合物的杀虫及抑菌活性,结果表明,新化合物大多化合物在200 mg·L^-1浓度下对东方粘虫(Mythimna separataWalker)具有一定的杀虫活性,尤其是N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)乙酰胺(8a)和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3-氯-2,2-二甲基丙酰胺(8e)致死率可达70%;部分化合物在50 mg·L^-1浓度下对油菜菌核病菌的抑菌活性相对较好(54.5%~63.6%),优于triadimefon和chlorantraniliprole;部分化合物如N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-3,3-二甲基丁酰胺80和N-(2-(5-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-氯-6-甲基苯基)-4-氟苯甲酰胺(8h)对苹果轮纹病菌具有中等抑菌活性.值得注意的是,化合物8e的杀粘虫活性和对油菜菌核病菌的抑菌活性都较为突出,可用作新农药创制研究的新型参考结构.     

噁唑、苯并噁唑及1,3,4-噁二唑硫醚的合成及抗肿瘤活性研究

设计并以噁唑、苯并噁唑及1,3,4-噁二唑硫醇与卤代烃反应合成了14个硫醚类杂环化合物, 其中13个化合物未见文献报道. 目标化合物的结构均通过¹H NMR谱、MS和元素分析进行了表征. 采用MTT [3-(4,5-dimethylthiagol-2-yl)- 2,5-diphenyltetrogolium bromide]法对14个目标化合物进行了体外抗肿瘤活性测定, 结果表明: 在10^－5 mol/L 浓度下, 10个化合物对肿瘤细胞具有抑制活性.     

新型含2-取代-1,3-噻唑烷环的噻唑酰胺类化合物的合成与生物活性研究

为了寻找新的含噻唑杂环的先导化合物,利用¨(2-氰基亚胺基-1,3-噻唑烷-3-基)甲基]-2-氨基噻唑与取代苯甲酰氯(或乙酰氯)在吡啶存在下发生缩合反应,合成了19个新型含2-取代-1,3-噻唑烷环的噻唑酰胺类化合物4.经1HNMR和元素分析对目标化合物的结构进行了表征,经MS进一步证实了化合物4s的结构,并通过X射线单晶衍射分析测定了化合物4a的晶体结构.对所合成的目标化合物进行了生物活性测试,部分化合物表现出一定的杀菌和植物生长调节活性.     

新型取代3-[(5-苄硫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯并[d]噻(噁)唑-2(3H)-酮的合成及杀菌活性

为寻找新型高效杂环农药先导化合物,以取代苯并噻(噁)唑酮为原料,经取代、肼化、环化、苄基化反应合成了21个新型取代3-[(5-苄硫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基]苯并[d]噻(噁)唑-2(3H)-酮类化合物,并利用1H NMR,IR,EI-MS及元素分析对其结构进行表征.初步生物活性试验结果表明,在50 mg/L浓度下,大部分化合物对黄瓜炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare),灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)和水稻纹枯病菌(Rhizoctonia solani)具有中等杀菌活性,其中化合物5b对灰葡萄胞菌和水稻纹枯病菌的抑制率均达到了85%以上.     

N′-（5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基）-N-（邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基）硫脲的合成及抑菌活性

将邻苯甲酰磺酰亚胺、1,3,4-噁二唑2个杂环同时引入到酰基硫脲中,合成了12种新的N-′（5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-基）-N-（邻苯磺酰甲酰亚胺乙酰基）硫脲化合物,化合物的结构均经元素分析、1H NMR和IR等测试技术得以确证。抑菌法生物活性测试结果表明,大部分化合物对黄瓜灰霉病菌、油菜菌核病菌抑制效果很好,特别是化合物5b和5l对5种病菌抑制率均在87%以上,有的病菌抑制率达到100%。     

1,3,4-噁二唑三氮烯衍生物的合成及生物活性测定

利用拼合原理,将具有生物活性的三氮烯结构与1,3,4-噁二唑结构相拼合,设计合成了11个未见报道的1,3,4-噁二唑三氮烯衍生物.所合成化合物经1H NMR,IR和HRMS得到表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法法评价了该类化合物对胃癌细胞(MGC803)和前列腺癌细胞(PC-3)的抑制作用,结果显示化合物2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b4)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b9)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(3,4-甲叉二氧基苯基)-1,3,4-噁二唑(b10)、2-[4-(3,3-二甲基三氮烯-1-基)苯基]-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(b11)对前列腺癌细胞的抑制作用强于典型三氮烯药物达卡巴嗪(DTIC),其IC50值分别为74.145,87.790,87.327和104.875μmol/L,而对胃癌细胞则几乎没有抑制作用.采用微量肉汤稀释法测试了该类化合物对大肠埃希菌(E.coli.)和金黄葡萄球菌(S.aureus)的抑制作用,结果显示这类化合物对这两种细菌并没有表现出抑制作用.     

PEG-400催化含硫醚乙酰胺结构1,3,4-噁二唑的合成及抗真菌活性研究

为寻找具有较高活性新型1,3,4-噁二唑类杂环化合物,利用3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼和二硫化碳环合生成的5-芳基-1,3,4-噁二唑-2-硫酮为活性基团,超声波辐射聚乙二醇-400相转移催化条件下,与(取代)N-氯乙酰基苯胺反应制备得到硫代乙酰胺修饰的1,3,4-噁二唑衍生物(3a~3f),合成收率为80~88%,其结构经IR、1HNMR和元素分析等测试技术加以确证;初步的活性测试结果表明,目标产物对白色念珠菌和黑曲霉等有较显著的抗菌活性。     

4-甲基-苯磺酸-2-氧-2-[3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-硫脲]-乙基酯的合成及生物活性研究

合成了12个未见文献报道的4-甲基-苯磺酸2-氧-2-[3-(5-芳基-[1,3,4]噁二唑-2-基)-硫脲]-乙基酯, 其结构经元素分析、¹H NMR和IR确证. 初步活性测试结果表明: 部分化合物有较好的杀菌活性.     

3-杂环基硫取代-1,3,4,5-四氢-2-氧代-苯并氮杂衍生物的合成

以芳酰肼为原料,合成了一系列3-巯基-5-芳基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-芳基-1,3,4-噁二唑和2-巯基-5-芳基-1,3,4-噻二唑,并通过硫原子对3-溴-2-氧代-苯并氮杂3-位上的亲核取代反应将杂环化合物引入了苯并氮杂的结构当中,合成了32个新的苯并氮杂杂环衍生物.为提高其在有机溶剂中的溶解性,在苯并氮杂的N原子上引入乙酸乙酯和乙酸叔丁酯基取代基,合成了36个新衍生物.所有化合物经质谱、核磁共振谱及元素分析确证了结构并初步测定了抗菌活性.     

3-杂环基硫取代-1,3,4,5-四氢-2-氧代-苯并氮杂衍生物的合成

以芳酰肼为原料, 合成了一系列3-巯基-5-芳基-1,2,4-三唑、2-巯基-5-芳基-1,3,4-噁二唑和2-巯基-5-芳 基-1,3,4-噻二唑, 并通过硫原子对3-溴-2-氧代-苯并氮杂3-位上的亲核取代反应将杂环化合物引入了苯并氮杂的结构当中, 合成了32个新的苯并氮杂杂环衍生物. 为提高其在有机溶剂中的溶解性, 在苯并氮杂的N原子上引入乙酸乙酯和乙酸叔丁酯基取代基, 合成了36个新衍生物. 所有化合物经质谱、核磁共振谱及元素分析确证了结构并初步测定了抗菌活性.     

2-(1H-苯并咪唑-2-基)-5-取代-1,3,4-噁二唑化合物的合成及抑菌活性

以苯并咪唑-2-甲酸、水合肼、取代苯基异硫氰酸酯和取代苯甲酸等为原料,经多步反应合成了16种2-(苯并咪唑-2-基)-5-取代苯基-1,3,4-噁二唑和2-(苯并咪唑-2-基)-5-取代苯胺基-1,3,4-噁二唑新化合物,并考察了微波辐射对反应的影响.产物结构利用IR,1H NMR,13C NMR和元素分析确证.用生长速率法测试了目标化合物对番茄灰霉病菌和小麦菌核病菌的离体抑制活性,结果表明3种化合物对番茄灰霉病菌有很高的抑制活性,其EC50分别为2.55,6.34和5.12μg/mL,活性高于对照药剂多菌灵(EC50=7.40μg/mL).     

吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制活性研究

以吲哚丁酸为原料,通过酯化、酰肼化、环化、取代四步反应得到了一系列吲哚丙基-1,3,4-噁二唑衍生物.对所合成的目标化合物进行了抗蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)活性测试,发现其中5个化合物具有明显的体外抗PTP1B活性,其中化合物5g活性最强,其IC_(50)为6.74μg·mL~(-1).该系列化合物是首次报道的具有PTP1B抑制活性的吲哚烷基-噁二唑衍生物.     

新型3-芳基-5-呋喃基-4,5-二氢异噁唑啉衍生物的合成及其细胞毒活性

异噁唑啉是一类具有广泛生物活性的杂环化合物.采用活性亚结构拼接的思路,在前期研究基础上,设计合成了10个未见文献报道的新型3-[4-(1-哌嗪基)]苯基-5-(2-呋喃基)-4,5-二氢异噁唑啉衍生物3~12,其结构经IR、~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确证.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物的体外细胞毒活性(Hela、A549和SGC7901).结果表明,该类化合物普遍具有良好的细胞毒活性,特别是化合物4、6和11对肿瘤细胞株的体外抑制活性与阳性对照药5-氟尿嘧啶相当.进一步的流式细胞分析结果表明,化合物4和11均能有效诱导肿瘤细胞株A549的死亡.