酰胺类杨梅素衍生物的合成及抑菌活性

以杨梅素为先导化合物, 设计合成了12个酰胺类杨梅素衍生物; 利用核磁共振波谱(¹H NMR和¹³C NMR)和高分辨质谱仪(HRMS)对其结构进行了确证. 初步抑菌活性测定结果表明, 该类化合物对水稻白叶枯病菌、 柑橘溃疡病菌和烟草青枯病菌均具有一定的抑制活性, 化合物3a, 3e, 3f, 3h和3k对3种植物病菌表现出较好的抑制活性, 其中200 μg/mL化合物3e对水稻白叶枯病菌和烟草青枯病菌的抑制活性均为100%, 超过对照药叶枯唑(抑菌活性分别为72.85%和75.86%).     

含磺酰胺结构的1,3,4-噁二唑砜类化合物的设计、合成及抗菌活性研究

为了寻找新型抗菌剂,采用活性亚结构拼接,设计合成了23个含磺酰胺结构的1,3,4-噁二唑砜类化合物,并对其抗菌活性进行了测试.在100μg/m L浓度下,大多数化合物对水稻细菌性条斑病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzicola)和水稻白叶枯病菌(Xanthomonas oryzae pv.oryzae)表现出优异的离体抗菌活性.除N-((5-(丙基磺酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(18)外,所有化合物对水稻细菌性条斑病菌的半数有效浓度(EC₅₀)值为1.3～22.5μg/mL所有化合物对水稻白叶枯病菌的EC₅₀为1.1～32.7μg/m L,均优于对照药剂叶枯唑(84.1和71.4μg/mL)和噻菌酮(122.1和84.0μg/m L).此外,4-氟-N-((5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑-2-基)甲基)苯磺酰胺(4)可以通过抑制胞外多糖(EPS)的产生、生物膜的形成以及改变细胞膜的通透性和细胞表面形态,从而抑制水稻细菌性条斑病菌和水稻白叶枯病菌的正常生长.     

V型对称三唑并噻二唑衍生物的合成与生物活性

为构筑V型对称结构的三唑并噻二唑类衍生物, 将间苯二甲酸和5-氨基间苯二甲酸分别与3-脂肪基-1,2,4-三唑(1)缩合, 在POCl₃催化下, 合成了14个V型对称结构三唑并噻二唑稠环衍生物(2a~2g和3a~3g), 其中13个化合物为首次合成.通过红外光谱、 核磁共振波谱和高分辨质谱等对目标产物的结构进行了表征. 研究了目标产物对细胞周期分裂蛋白25B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制性能, 结果发现, 部分目标产物对Cdc25B表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3f的抑制活性IC₅₀值分别为(1.34±0.39)和(0.61±0.09) μg/mL, 有望作为治疗癌症的潜在Cdc25B抑制剂; 化合物3b~3g对PTP1B均表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3e的IC₅₀值分别为(0.36±0.05)和(0.97±0.08) μg/mL, 有望作为治糖尿病的潜在PTP1B抑制剂.     

1,4-双[3-脂肪基/苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基衍生物的合成与生物活性

在三氯氧磷催化下, 6种3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f)和3-苯基-1,2,4-三唑(1g)分别与对苯二甲酸和2-氨基-1,4-对苯二甲酸发生环化反应, 高产率合成了14种双枝三唑并噻二唑稠环衍生物(2和3), 并对其进行了结构表征及药物活性测试. 目标化合物对Cdc25B和PTP1B抑制活性筛选结果表明, 化合物2f, 3a和3g对Cdc25B有较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(3.45±0.60), (0.69±0.10)和(1.52±0.19) μg/mL; 化合物3a和3b对PTP1B表现出较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(0.98±0.13)和(2.00±0.16) μg/mL.     

樟脑基喹喔啉类化合物的合成及其生物活性

将D-(+)-樟脑用二氧化锡氧化制得樟脑醌,再与系列取代邻苯二胺化合物缩合,合成得到19个樟脑基喹喔啉类化合物(3a～3s),并用UV-Vis、 ¹H NMR、 ¹³C NMR、 FT-IR和HR-MS(ESI)进行结构表征。初步的抑菌和除草活性测试表明：在用药量为50 μg·mL^-1时,目标化合物对花生褐斑病菌、小麦赤霉病菌、黄瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌、玉米小斑病菌、西瓜炭疽病菌以及水稻纹枯病菌等8种植物病原菌具有一定的抑制活性,其中化合物樟脑基5,8-二溴喹喔啉3r(R¹=R⁴=Br,R²=R³=H)对苹果轮纹病菌的抑制率达78.6%,优于阳性对照百菌清。在用药量为100 μg·mL^-1时,化合物樟脑基6-氟喹喔啉3f(R³=F, R¹=R²=R⁴=H)和樟脑基7-氟喹喔啉3g(R²=F, R¹=R³=R⁴=H)对油菜胚根生长的抑制率分别为75.8%和68.5%,均优于阳性对照丙炔氟草胺。      

含1,2,4-三唑席夫碱的新型喹唑啉-2,4-二酮类衍生物的合成及其抗细菌活性研究

利用活性亚结构拼接原理,设计合成了18个含1,2,4-三唑席夫碱结构单元的喹唑啉-2,4-二酮类化合物7a~7r,通过~1H NMR、~(13)C NMR、MS、IR和元素分析对它们的结构进行了表征.初步抗菌测试结果表明,所有目标化合物在200μg/m L浓度下对水稻白叶枯病菌都表现出优良的抑制活性(≥93%),明显优于对照药剂噻菌铜和叶枯唑;其中化合物7a、7c~7g和7j~7l在100μg/m L浓度下对水稻白叶枯病菌的抑制率仍达100%.此外,所有目标化合物对柑橘溃疡病菌都表现出一定的抑制作用,但对烟草青枯病菌几乎无抑制活性.     

含硫醚三唑的1,4-戊二烯-3-酮衍生物合成及生物活性研究

将含硫醇的三唑引入到1,4-戊二烯-3-酮结构中,合成一系列含硫醚三唑的1,4-戊二烯-3-酮类衍生物,其结构通过~1H NMR、~(13)C NMR、HRMS进行表征.生物活性测试结果表明:目标化合物对柑橘溃疡病菌(X. citri)、水稻白叶枯病菌(X. oryzae)、烟草青枯病菌(R. solanacearum)都表现出一定的抑制活性.其中,化合物F_4、F_6、F_(16)对柑橘溃疡病菌的EC_(50)值分别为16.3、9.9、15.9μg/mL,优于对照药叶枯唑(54.9μg/mL);化合物F_1、F_7、F_(15)对水稻白叶枯病菌的EC_(50)值分别为9.6、19.2、21.3μg/mL,优于对照药叶枯唑(69.3μg/mL);化合物F3、F6对烟草青枯病菌的EC_(50)值分别为14.2、14.5μg/mL,优于对照药叶枯唑(82.6μg/m L).通过扫描电镜成像探讨了目标化合物F6对柑橘溃疡病菌(X.Citri)的可能抑菌机制.     

含喹唑啉硫醚的杨梅素衍生物的设计、合成及生物活性研究

以杨梅苷为原料,通过活性拼接,设计并合成一系列含喹唑啉硫醚的杨梅素衍生物,其结构通过1H NMR、13C NMR、19F NMR和HRMS进行确证.生物活性测试结果表明,该类化合物对水稻白叶枯病菌(X.Oryzae)、柑橘溃疡病菌(X. Citri)和烟草青枯病菌(R. Solanacearum)表现出一定的抑制活性.其中, 5,7-二甲氧基-3-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(A15)对水稻白叶枯病菌的EC50值为13.9μg/mL,优于对照药叶枯唑(88.9μg/mL)和噻菌铜(68.1μg/mL);5,7-二甲氧基-3-(4-((6-氯喹唑啉-4-基)硫基)丁氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(A3)、5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氯喹唑啉-4-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(A14)、5,7-二甲氧基-3-(3-((6-溴喹唑啉-4-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(A15)和5,7-二甲氧基-3-(3-((6-氟喹唑啉-4-基)硫基)丙氧基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4H-色烯-4-酮(A16)对烟草青枯病菌的EC50值分别为1.1,14.0,11.9和7.5μg/mL,优于对照药叶枯唑(38.5μg/mL)和噻菌铜(184.8μg/mL).活体实验结果表明,化合物A15对水稻白叶枯病菌的具有良好治疗活性和保护活性.通过扫描电镜成像初步探讨了目标化合物A3对烟草青枯病菌和A15对水稻白叶枯病菌的抑菌作用机制.     

基于喹喔啉结构的异吲哚啉-1-酮类化合物合成及抗肿瘤活性

本文通过3-溴甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯与芳胺或脂肪胺在回流的乙醇中经一步反应简便而有效合成了一系列结构新颖的基于喹喔啉结构的异吲哚啉酮类化合物。采用MTT法初步评价了目标化合物对肺癌细胞株A549和直肠癌细胞株HT29的体外增殖抑制活性。结果表明,含有卤素(F,Cl,Br,I)取代的化合物7h~7k对这两个细胞株表现出良好的抑制活性,其中氟取代的化合物7h的活性最高,其IC50值分别为1.50和3.77μg/mL,活性高于参考药物顺铂。     

基于喹喔啉结构的异吲哚啉-1-酮类化合物合成及抗肿瘤活性（英文）

本文通过3-溴甲基喹喔啉-2-羧酸乙酯与芳胺或脂肪胺在回流的乙醇中经一步反应简便而有效合成了一系列结构新颖的基于喹喔啉结构的异吲哚啉酮类化合物。采用MTT法初步评价了目标化合物对肺癌细胞株A549和直肠癌细胞株HT29的体外增殖抑制活性。结果表明,含有卤素(F,Cl,Br,I)取代的化合物7h～7k对这两个细胞株表现出良好的抑制活性,其中氟取代的化合物7h的活性最高,其IC_(50)值分别为1.50和3.77μg/mL,活性高于参考药物顺铂。     

Antibacterial Activity of Novel 18β-Glycyrrhetinic Hydrazide or Amide Derivatives

Through a facile structural modification on the natural bioactive ingredient 18β-glycyrrhetinic acid(GA), a series of novel GA hydrazide or amide derivatives was obtained, and their final molecular frameworks were characterized by NMR and HRMS analysis. Antibacterial bioassays revealed that some of the GA hydrazide or amide derivatives were able to suppress the growth of three tested plant pathogens. Particularly, compound 3c exhibited excellent in vitro activity against Xanthomonas oryzae pv. Oryzae (Xoo), Pseudomonas syringae pv. actinidiae(Psa), and Xanthomonas axonopodis pv. citri(Xac), providing the EC₅₀ values of 5.89, 16.1, and 3.64 μg/mL, respectively. The data were better than those of the positive controls thiodiazole copper(92.7, 77.8, and 89.9 μg/mL, respectively) and bismerthiazol(31.1, 125.6, and 77.4 μg/mL, respectively). In addition, in vivo experiments suggested that, compared with thiodiazole copper(41.93% and 39.73%, respectively), compound 3c exerted prominently curative and protective activities against rice bacterial leaf blight at 200 μg/mL with the control effects of 52.36% and 51.40%, respectively. Given these obtained results, GA hydrazide or amide derivatives could serve as the feasible leads for exploring highly bioactive substrates.     

白杨素甘氨酸类化合物的合成及抗癌活性

以白杨素为起始原料, 通过卤代和水解反应制得中间产物7-O-羧烷基化的白杨素衍生物(6~9); 然后以1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、 1-羟基苯并三氮唑(HOBt)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化体系, 4个中间产物分别与甘氨酸甲酯盐酸盐进行酰胺缩合反应, 制得白杨素甘氨酸甲酯类化合物12~15; 化合物12~15在pH=10~11和室温下水解得到相应的白杨素甘氨酸类化合物(16~19). 所有目标化合物的结构均经 ¹H NMR, ¹³C NMR, IR以及MS确认. 以顺铂为阳性对照药物, 采用噻唑蓝比色(MTT)法检测了目标化合物对人肝癌细胞HepG2和人胃癌细胞MGC-803的体外增殖抑制作用. 结果表明, 目标化合物14~16, 18和19的体外抗肿瘤活性明显强于白杨素, 且化合物18(IC₅₀=4.36 μmol/L)对MGC-803细胞的增殖抑制作用强于阳性药物顺铂(IC₅₀=4.40 μmol/L).     

双-β-咔啉衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性

以去氢骆驼蓬碱为原料, 经过脱甲基、 烷基化等步骤, 合成了一系列双-β-咔啉衍生物. 目标化合物均经核磁共振谱(NMR)和质谱(MS)进行结构确证. 以顺铂为阳性对照药, 采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法考察了目标化合物体外抗肿瘤(Bel-7402, 786-0, BGC-823, A375, 769-P和MCF7等6株细胞)活性. 结果表明, 化合物4g和4o与阳性对照药相比具有良好的抗肿瘤活性, 其半抑制浓度(IC₅₀)值均小于10 μmol/L. 初步构效关系研究表明, 当桥链亚甲基数目为8~10, β-咔啉环上9-丁基或9-异丁基取代时, 化合物的抗肿瘤活性较强.     

新型紫罗兰酮基双查尔酮缩氨基硫脲的合成及抗肿瘤活性

根据活性亚结构拼接原理,通过紫罗兰酮与(取代)苯甲醛反应合成了紫罗兰酮基双查尔酮,然后经与氨基硫脲缩合得到一系列未见报道的新型含紫罗兰酮、查尔酮及氨基硫脲3种优势结构单元的杂化体,它们的化学结构经傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、核磁共振波谱(~1H NMR、~(13)C NMR)、元素分析及质谱(MS)等测试技术所证实。采用溴化噻唑蓝四氮唑(MTT)法初步测定其体外抗肿瘤活性(乳腺癌细胞(MCF-7),肝癌细胞(Hep G2),肺癌细胞(A549)),结果表明,对于不同类型的肿瘤细胞,化合物展现较好的增殖抑制活性。尤其是化合物3a与3b对MCF-7细胞展现较强的抗增殖活性,半数致死量(IC_(50))值分别为10.83和7.62μmol/L,化合物3e对A549细胞显示一定的增殖抑制活性效果(IC_(50)值为13.36μmol/L),化合物3f对Hep G2细胞表现了高效的抗增殖活性(IC_(50)值为8.55μmol/L)。目标物的抗增殖活性与紫罗兰酮结构及查尔酮环上不同电子效应的取代基有关。     

Synthesis and bioactivities of novel 2-(thioether/sulfone)-5-pyrazolyl-1,3,4-oxadiazole derivatives

By introducing the pyrazole moiety into the 5-position of 1,3,4-oxadiazole,a series of novel 2-(thioether/sulfone)-5-pyrazolyl-l,3,4-oxadiazole derivatives were synthesized.Preliminary bioassays suggested that target compounds exhibited appreciable activity against pathogenic bacteria Xanthomonas oryzae pv.oryzae(Xoo) and five phytopathogenic fungi in vitro.Among them,the half-maximal effective concentration(EC_(50)) values of 6c,7a,7b and 7c against Xoo were within 16.6 μg/mL and 65.7 μg/mL,which were better than those of commercial agricultural antibacterial bismerthiazol(92.6 μg/mL) and thiodiazole copper(121.8 μg/mL).While compounds 7a,7b,and 7c exerted comprehensive antifungal activity toward five plant fungi,which were comparable with that of hymexazol.The results demonstrated that this kind of compounds can be further studied and developed as promising antifungal and antibacterial agents.     

新型含苯基取代嘧啶基磺酰脲衍生物的设计、 合成及生物活性

将苯基引入到嘧啶环的4位, 设计、 合成了2个系列共24个结构新颖的磺酰脲类衍生物, 并对其生物活性进行了研究. 抑菌实验结果表明, 目标化合物对苹果轮纹病菌和小麦纹枯病菌表现出优异的抑制率, 其中化合物9f对5种病菌的抑制率均超过65%. 进一步研究发现, 化合物9f对苹果轮纹病菌的EC₅₀值为8.63 mg/L, 略高于对照药百菌清(7.33 mg/L); 化合物8k和9k对小麦纹枯病菌的EC₅₀值分别为5.48和6.09 mg/L, 与百菌清(4.26 mg/L)接近. 同时, 盆栽法除草测试结果表明, 在75 g/ha剂量下, 化合物8d和9d对油菜具有较好的芽前除草活性, 分别为86%和73%; 化合物9h对反枝苋的土壤处理抑制活性为100%, 优于对照药氯磺隆(96%).     

1,3-取代吲唑类低氧诱导因子l抑制剂的设计合成及其抗肝癌活性

低氧诱导因子l(HIF-1)与肿瘤细胞的生长、侵袭和耐药密切相关,在肿瘤细胞内HIF-1高度表达,因此新型的HIF-1抑制剂可作为潜在的抗肿瘤药物。 本文合成了9个1,3-取代吲唑衍生物。 通过蛋白质印迹(Western Blot)法及实时定量荧光PCR(Real time-PCR)等方法检测了其对HIF-1及其靶基因血管内皮生长因子(VEGF)表达水平的影响,并以3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑(YC-1)为阳性对照药物初步评价了其体外抗肝癌细胞增殖的生物活性。 实验发现化合物7b可显著抑制HIF-1及其下游靶基因VEGF的表达,且体外抗肝癌增殖生物活性优于YC-1,半抑制浓度(IC₅₀)值为10.37 μmol/L。 研究结果表明,3-(5'-羟甲基-2'-呋喃)-1-(1″-对甲苯磺酰基)吲唑具有靶向抑制HIF及良好的抗肝癌活性作用。     

微管菌素类似物的合成及抗肿瘤活性

以微管菌素为先导化合物, 设计合成了一系列类似物; 所有化合物的结构均经¹H NMR, ¹³C NMR及HRMS确证, 均为新化合物. 采用噻唑蓝(MTT)法对其抗肿瘤活性进行了初步筛选, 结果表明, 化合物Ⅱb具有一定的抗肿瘤活性.     

N-(2-吡啶甲基)-L-丝氨酸铜配合物的合成、晶体结构及抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性

在甲醇溶液中, 还原希夫碱HL[N-(2-吡啶甲基)-L-丝氨酸]与CuCl₂·2H₂O以摩尔比1∶1反应, 得到1个新的中性单核铜配合物[CuLCl(H₂O)](Ⅰ). 通过X射线单晶衍射、 元素分析、 红外光谱、 电喷雾质谱和粉末X射线衍射分析等对其进行了表征. 晶体结构分析表明, 在该配合物中还原希夫碱以三齿双螯合环配位到中心铜离子, 同时氯离子和溶剂水分子也参与配位, 形成1个具有四方锥构型的五配位铜(Ⅱ)配合物, 该配合物通过分子间弱相互作用连接成二维超分子结构. 生物活性测试结果表明, 配合物Ⅰ能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP), IC₅₀值分别为0.32和0.45 μmol/L.