3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚的立体选择性合成

以10 mol%(R,R)-环己二胺衍生的手性双功能硫脲叔胺(4b)为催化剂,3'-吲哚-3-氧化吲哚与α-氨基砜为原料,经3'-吲哚-3-氧化吲哚与原位生成的N-Boc芳香醛亚胺的不对称Mannich反应,合成了20个3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚类化合物(3a~3t),分离收率54%~98%,dr值90∶10~99∶1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。     

螺氮杂环丙烷氧化吲哚的不对称合成研究

螺环氧化吲哚和氮杂环丙烷都是非常重要的活性骨架,以3-烯氧化吲哚和双保护的羟胺为起始原料,基于Michael加成-取代串联反应,实现了螺氮杂环丙烷氧化吲哚的不对称合成.通过对一系列手性催化剂、反应温度等的筛选,最终确定了奎宁和辛克宁为最优催化剂,分别以28%和34%的对映选择性得到目标产物,其结构经过1~H NMR、~(13)C NMR和HRMS确定.     

手性醛与金属Pd联合催化氨基酸酯不对称α-烯丙基化反应

<正>J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 5159-5163手性醛催化在胺化学中逐渐成为一种强有力的不对称催化合成策略,化学家们利用该策略已经成功实现了转胺化、氢胺化以及氨基酸酯不对称α-官能化反应.在这些化学转化当中,手性醛催化氨基酸酯的不对称α-官能化反应在非天然手性氨基酸的合成中具有重要的应用价值.然而,已有的报道均是使用高活性的亲电试剂,如3-吲哚甲基     

不对称傅-克反应在构建手性3-取代吲哚中的研究进展

由于手性3-取代吲哚化合物是许多具有生物活性天然产物和药物分子的核心骨架,其合成方法的研究就格外令人注目.尤其是近二十年来,利用手性金属配合物和有机小分子催化剂实现吲哚的C(3)位不对称傅-克烷基化反应已成为有机界广泛研究的热点.按照促进不对称傅-克烷基化反应的手性催化剂进行分类,就近年来其在3-取代吲哚化合物合成中的应用加以综述,并对今后的发展方向进行了展望.     

N-叔丁氧羰基吲哚啉-2-羧酸甲酯的不对称合成

手性吲哚啉衍生物作为众多具有生物活性的天然产物和新型药物的特征结构片段,越来越引起化学家的关注.尽管目前已经存在很多合成方法,发展一种新的、简捷高效的吲哚啉衍生物的不对称合成方法仍然非常必要.以Williams中间体为手性控制试剂,经过亲核取代、分子内Buchwald-Hartwig偶联等关键步骤以非常高的收率和对映体选择性成功地合成得到了(R)-N-叔丁氧羰基吲哚啉-2-羧酸甲酯.     

吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚啉-2-甲酸的合成和相互转化研究进展

吲哚-2-甲酸和(S)-吲哚啉-2-甲酸均是具有生物活性的天然产物和众多降压药的特征结构片段,报道了它们的合成及其相互转化研究进展.吲哚啉-2-甲酸可由吲哚-2-甲酸还原制得,其中(S)-吲哚啉-2-甲酸可由外消旋体拆分或通过不对称合成法制备,其中"手性源法"作为一种新出现的方法具有较好的前景.吲哚-2-甲酸可由Fischer吲哚合成法制备,或通过取代苯胺或苯甲醛制备,也可通过吲哚啉衍生物氧化脱氢制备,其中Fischer合成法仍具有较强的竞争力.     

靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮骨架的研究进展

手性3-氨基-2-吲哚酮骨架广泛存在于许多药物分子以及天然产物中,具有较高的药用价值。 靛红亚胺参与的不对称反应是合成手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的直接途径。 本文围绕着不对称aza-Henry反应、不对称环化反应及其他不对称反应3个方面,综述了靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的研究进展并进行了展望。     

手性磷酸催化的C（3）-取代吲哚和甲基乙烯基酮不对称串联反应

3位含有季碳手性中心的吲哚啉并环化合物是一类非常重要的化合物, 广泛存在于各种天然产物和具有生物活性的分子中. 化学家们发展了多种有效的途径来合成这类化合物. 其中以方便易得的吲哚衍生物为起始原料, 利用不对称去芳构化\环化串联的方法最为简单高效, 但多数工作都是从色胺或色醇衍生物出发, 合成二氢吡咯并吲哚啉或二氢呋喃并吲哚啉化合物. 因此, 发展其他类型的吲哚衍生物的不对称去芳构化\环化反应显得非常有必要. 作者课题组发展了手性磷酸催化的吲哚衍生物与甲基乙烯基酮的不对称Michael加成\环化串联反应. 以5 mol% (R)-SPINOL为骨架的手性磷酸(R)-4c为催化剂, 以中等到良好的收率和优秀的对映选择性构建了一系列手性吲哚[2,3-b]并氢化喹啉化合物, 而且该催化体系对于克级规模反应同样能够获得很好的结果.     

钯卡宾参与的烯基芳烃轴手性化合物的合成

正Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,2186~2190轴手性化合物因其具有独特的不可旋转的手性轴,在不对称催化等方面中有非常重要的应用.构建轴手性化合物最直接的方法之一是过渡金属催化的多组分的交叉偶联.中国科学技术大学顾振华课题组通过钯催化的溴代芳烃与腙化合物的偶联反应,以优异的产率得到了高对映选择性(ee约97%)的烯基芳烃轴手性化合物.反应通过芳基钯物种与卡宾形成钯卡宾中间体,最后迁移插入得到季碳钯物种,β-氢消除得到产物同时控制手性的产生.反应产率高,底物适用性好.产物可方便地转化为烯基膦配体(99%ee),并成功应用于不对称的烯丙基取代反应.     

催化NH吲哚的C2异戊烯基化反应:肽后期多样化和两步全合成tryprostatin B

异戊烯基化吲哚生物碱是一类同时具有吲哚环和类异戊二烯基团的天然产物,主要来源于各种真菌中.异戊烯基的存在可以增强化合物的亲脂性,使其能够更容易地穿过脂溶性的细胞膜与靶蛋白相结合,因此,这类天然产物往往表现出优异的生物活性.例如,从烟曲霉中分离的吲哚生物碱tryprostatins A和B是由L-色氨酸和L-脯氨酸组合而成,在吲哚骨架C2位连有异戊烯基,具有高效的抗肿瘤活性.在已知的全合成中,关键步骤C2位异戊烯基的引入,均是通过多步当量反应实现的.从原子和步骤经济性角度出发,发展高效催化方法实现NH吲哚C2位直接异戊烯基化反应具有重要的意义.但是由于吲哚的氮原子和C3位亲核性都较强,使得挑战很大.在生物体中,吲哚生物碱C2位异戊烯基的引入是通过酶催化实现的.二甲基烯丙基焦磷酸(DMAPP)先在酶作用下,生成异戊烯基碳正离子,然后与吲哚C2位进行傅克反应,引入异戊烯基.受这一生物过程启发,设想通过化学方法能够生成稳定的异戊烯基碳正离子,也可能实现吲哚C2异戊烯基化反应.本文采用廉价易得的1,1-二甲基烯丙醇为异戊烯基前体,对该想法进行了尝试.首先,以色醇为模板底物,对酸催化剂、溶剂及反应温度进行了筛选.在1,2-二氯乙烷(DCE)溶剂中,布朗斯特酸、路易斯酸和固体酸都能促进反应的进行,但会得到吲哚N和C2异戊烯基化两种产物,其中三氯化铝有较好的收率和选择性.通过对不同溶剂考察发现,2-甲基四氢呋喃是最佳溶剂,在80 oC下反应,目标产物收率为75％,产物选择性可达到12:1.随后,对不同类型的3-取代吲哚进行了普适性考察.对于色醇类底物,吲哚苯环上的取代基以及N上的保护基对反应影响不大,都能很顺利地参与反应.在标准条件下,色胺的异戊烯基化反应会发生在C3位,而以氯苯为溶剂时,可以提高C2位选择性,通过该方法可在抗衰老分子褪黑素(melatonin)的C2位引入异戊烯基.3-苯基和烷基取代的吲哚也是合适的底物.肽的后期修饰在生物医药中有着很重要的用途,因此,本文也将该异戊烯基化反应尝试用于修饰色氨酸类衍生物.保护的L-色氨酸酯以及色氨醇都能够顺利发生转化,以中等收率得到目标产物.L-色氨酸与其它各类氨基酸如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸等形成的肽也可进行C2异戊烯基化反应.此外,该转化过程中,可以完全保持手性,不会发生消旋化.特别是,L-色氨酸与L-脯氨酸酯形成的环二肽brevianamide F,在该条件下,也能发生C2位异戊烯基化反应,快速合成天然吲哚生物碱tryprostatin B.该反应有两种可能的路径,一种是吲哚C2位直接异戊烯基化,另一种是吲哚C3位先异戊烯基化,然后再重排到C2位.为进一步探索机理,对其进行了研究.首先,在标准条件下,3-酯基吲哚可以发生反应,C2位异戊烯基化产物收率为25％.然后,预先将异戊烯基引入C3位,合成了3-酯基-3-异戊烯基-3H吲哚,同样反应条件下,也能检测到目标产物,但收率只有5％.其次,以氘代1,1-二甲基烯丙醇为原料时,3-异戊烯基吲哚也能与其发生反应,并且在C3和C2位都观察到了氘代异戊烯基,两种产物比例为1:2,结果表明两种反应路径都是存在的,但吲哚C2位直接异戊烯基化是主要路径.此外,以固体酸Nafion为催化剂,离子液体[Bmim]Cl为反应介质,在120 oC时,3-取代吲哚与1,1-二甲基烯丙醇的反应选择性会发生改变,得到C2位异戊烯基异构化的产物.总之,以商业可得的1,1-二甲基烯丙醇为前体,首次实现了化学催化NH吲哚C2位直接异戊烯基化反应,获得较好的区域和化学选择性.该方法能够兼容各类官能团,底物适用性广,且可以用于褪黑素以及色氨酸衍生各种肽类化合物的后期修饰.基于该催化方法,可以两步全合成天然吲哚生物碱tryprostatin B,极大提高了合成效率,有助于实现放大生产.在固体酸/离子液体催化体系中,还实现了反应选择性的改变,丰富了产物类型.     

α-亚胺酯不对称加成合成手性α-氨基酸衍生物的研究进展

手性α-氨基酸衍生物在生命医药、精细化工等领域的广泛应用极大地促进了其合成方法的发展.目前在众多合成手性α-氨基酸衍生物的方法中,α-亚胺酯的不对称亲核加成反应是合成手性α-氨基酸衍生物的有效方法之一,成为不对称催化研究的热点.从反应类型和亲核试剂类型的角度出发,总结了α-亚胺酯不对称亲核加成反应合成手性α-氨基酸衍生物的研究进展.具体介绍了α-亚胺酯的烯丙基化反应、芳基化反应、Mannich反应、烯基化反应、炔基化反应及烷基化反应等六种合成手性α-氨基酸衍生物的主要方法以及相应反应机理及发展现状,并对合成手性α-氨基酸衍生物的发展方向进行了展望.     

吲哚与氮杂二烯参与的催化不对称反电子需求Diels-Alder反应高效构建二氢吲哚[2,3]并杂环

正Angew.Chem.Int.Ed.2014,53,4680~4684二氢吲哚[2,3]并杂环作为关键母核结构单元广泛存在于具有生理活性的天然产物以及手性药物分子中,发展简洁、高效的构建二氢吲哚[2,3]并杂环骨架的合成方法也受到了广泛的关注.其中,基于吲哚的催化不对称C(2),C(3)-分子内环化反应已经成为构建手性二氢吲哚[2,3]并杂环的最高效的方法之一.利用简便易得的吲哚衍生物与合成子发生分子间的C(2),C(3)-环化反应,虽然更加具有吸引力且更易于获得结构复杂多样的手性二氢吲哚[2,3]并杂环衍     

铜催化不对称去对称化分子内烯基C—N偶联反应

不对称去对称化是不对称合成中常用的有效策略. 基于去对称化反应, 可以利用简单转化区分两个相同的官能团, 从而实现高效的手性合成. 本工作基于我们前期在分子内不对称去对称化芳基C—N偶联反应的基础, 发展了铜催化2-(3-碘烯丙基)-丙二酰胺的分子内不对称去对称化烯基C—N偶联反应. 以良好的收率和中等的对映选择性获得了一系列手性2-氧代-1,2,3,4-四氢吡啶-3-酰胺产物.     

亮点介绍

SpinPhox/lridium(Ⅰ)催化的α,α’-二(2-羟基亚芳基)酮的不对称氢化-缩酮化合成手性芳香螺缩酮化合物Angew.Chem.Int.Ed.2012,51,936～940手性芳香螺缩酮是一些天然产物、生物活性化合物和手性配体的重要结构单元.而发展螺缩酮结构单元的手性合成方法,是解决该类型结构合成的关键.中国科学院上海有机化学研究所金属有机化     

亮点介绍

<正>轴手性联吡啶配体的设计、合成及在吲哚不对称官能化反应中的应用Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,11956~119602,2'-联吡啶作为一类重要的配体,已被广泛应用于金属有机化学和有机合成化学中.其中,手性联吡啶配体也得到了一定的发展和应用,但是相比于其他类型配体发展滞后.尤其是轴手性2,2'-联吡啶配体,其在不对称催化中的应用十分少见.究其原因,轴手性联吡啶配体在合成和拆分上的困局阻碍了它的发展.中国科学院大连化学物理研究所周永贵课题组通过远程手性传递的策略成功解决了轴手性联吡啶配     

手性高效液相色谱拆分3-取代异吲哚-1-酮的研究

从伏牛花类植物中提取的生物碱Lennoxam ine^[1]、Nuevam ine和Chilenine,新研发的抗焦虑药Paz-inaclone^[2]和Pagoclone^[3]以及利尿、抗高血压药Chlortalidone^[4]等均含有光活性3-取代异吲哚-1-酮(2,3-二氢-1H -异吲哚-1-酮).这类化合物还是一类新型的不对称合成手性辅助基^[5].因此,光学纯的3-取代异吲哚-1-酮化合物在药物研发和不对称合成等领域具有应用前景.但有关它们的色谱拆分少见报道^[6,7].本文对15个外消旋3-取代异吲哚-1-酮样品进行高效液相色谱拆分研究,通过建立的手性色谱方法,不仅准确测定了相关产物的光学纯度,而且确认了N -取代邻苯二甲酰亚胺上手性辅助基在不对称合成过程^[8]中未发生消旋化.同时探讨了样品中3-位取代基对手性拆分的影响.     

通过对映选择性质子化实现吲哚的不对称C—H官能团化反应研究

研究了醋酸铑[Rh2(OAc)4]与手性磷酸共催化的芳基重氮乙酸酯对吲哚化合物的不对称C—H官能团化反应,通过对吲哚C—H官能团化反应质子转移机制的研究,提出了通过不对称质子化实现金属卡宾与吲哚的C—H不对称官能团化反应的新策略.通过吲哚C—H官能团化反应氘代实验证明,在金属卡宾对N-烷基吲哚的碳氢官能团化中,质子迁移是一个分子间的反应,需要借助一个"质子梭"试剂完成,因此通过应用"手性质子梭"催化的不对称质子化有望实现反应的对映选择控制.通过选用手性磷酸作为"手性质子梭"实现了吲哚C—H官能团化反应的不对称催化,重氮化合物在醋酸铑的催化下形成金属卡宾,金属卡宾与吲哚反应生成潜手性的离子对中间体,在催化剂量的手性磷酸存在下,质子迁移通过双功能的手性磷酸完成,通过手性磷酸对潜手性的离子对中间体的不对称质子化实现了反应的对映选择性控制.反应给出了优秀的产率(最高可达99%),良好到优秀的对映选择性(最高可达94%ee),且此反应对其他N-芳基和N-硅基吲哚也有良好的反应兼容性.     

过渡金属催化不对称C-H键官能团化反应构建轴手性联芳基化合物研究进展

在手性分子中,轴手性化合物占据着非常重要的地位.从原子和步骤经济性方面考虑,利用不对称碳-氢官能团化反应构建轴手性化合物是最简洁高效的方法.随着过渡金属催化的不对称碳-氢键官能团化领域的逐步发展,利用该策略来构建轴手性联芳基化合物的研究成果也不断涌现.本文综述了通过过渡金属钯、铑和铱催化的不对称碳-氢键官能团化反应合成轴手性联芳基化合物的最新进展.此外,还介绍了利用这些方法合成多种轴手性配体及其催化的不对称反应,以及这些方法在天然产物合成中的应用.     

铜和铁催化吲哚的不对称分子内环丙烷化

正J.Am.Chem.Soc.2017,139,7697~7700吲哚是天然产物中广泛存在的杂环结构,发展构建吲哚骨架的手性多环化合物的方法一直备受关注.过渡金属催化的分子内不对称环丙烷化反应能够从简单的线性底物合成具有复杂稠环结构的手性分子.人们已经成功将过渡金属催化吲哚的非对映选择性分子内环丙烷化反应应用于多种吲哚生物碱的高效合成,然而这类反应的对映选择性     

亮点介绍

BrФnsted酸和Lewis碱协同活化的吲哚直接不对称氢硅化反应Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,10661～10664手性吲哚啉类化合物广泛分布于天然产物及具有生理活性的药物中,而对吲哚进行直接不对称还原是制备手性吲哚啉最有效和简单的方法之一.目前主要通过手性膦配体的金属配合物,如Rh,Ru,Ir以及Pd等的不对称氢化反