柱前衍生高效液相色谱法测定四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸的光学纯度

用苯胺对四氢噻唑-2-硫酮-4-羧酸(TTCA)进行柱前衍生,将其衍生物在手性固定相上拆分,通过二极管阵列紫外检测器和在线旋光检测仪对其衍生物进行检测,建立了一种拆分TTCA消旋体、测定TTCA光学纯度的新方法。以正己烷和乙醇或异丙醇为流动相,在DNB-Leucine手性固定相上对TTCA衍生物进行了拆分,并考察了流动相组成和柱温对其衍生物分离的影响,获得较优分析条件,分离因子大于1.2。非手性试剂苯胺柱前衍生化法测定(R)-TTCA的光学纯度与旋光度方法比较,结果一致,相对偏差小于1.34%。     

(R)-N-(β-三氯锗取代丙酰基)TTCA酯的合成及其倍半氧化物

β-三氯锗取代丙酰氯1a～1c与(R)TTCA酯反应, 得到光学活性的(R)-N-(β-三氯锗取代丙酰基)TTCA酯3a～3d([α]D^2^0-86.00～-94.35ⅲ)及光学活性的β-三氯锗取代丙酰氯2a～2d。化合物3a～3d经水解得到(R)-N-(β-取代丙酰基)TTCA酯基锗倍半氧化物4a～4d, [α]D^2^0-44.48～-77.00ⅲ。用半经验量子化学MNDO方法研究了反应物和产物最优构型的电子结构及反应的焓变。     

(S)-美托洛尔的不对称合成

用自制的(S,S)-Salen Co(Ⅲ)OAc催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷得到高光学纯的(S)-3-氯-1,2-丙二醇和较高光学纯的(R)-环氧氯丙烷。 以(S)-3氯-1,2-丙二醇为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚缩合,再与氯化亚砜反应得环状亚硫酸酯,最后和异丙胺反应得(S)-美托洛尔,光学纯度大于99%。 另外以(R)-环氧氯丙烷为手性原料和4-(2-甲氧基乙基)苯酚反应,再与异丙胺作用得到(S)-美托洛尔,光学纯度大于92%。 (S)-美托洛尔的总收率为53.9%,结构经IR、1H NMR、13C NMR和MS测试技术确证。 该路线原料利用率高,拆分后的2种产物均能用于目标化合物的合成。     

一个具有相反光学选择性的新颖海洋 GDSL脂肪酶MT6用于（S）-1-苯基乙醇制备

1-苯乙醇是一种重要的手性药物中间体,并且(S)-1-苯乙醇和(R)-1-苯乙醇均具有应用价值.怎样获得光学醇的1-苯乙醇是药物合成中的重要问题.传统的化学合成手段不仅反应过程复杂,而且反应条件剧烈,对环境污染严重,因此生物催化方法越来越受到重视.脂肪酶和酯酶以其出色的立体选择性和温和的反应条件而被广泛用于手性药物的拆分制备.但是之前的一些研究发现脂肪酶和酯酶大都对(R)-1-苯乙醇及其衍生物有选择性,而我们发现并鉴定的脂肪酶 MT6的立体选择性则与这些脂肪酶/酯酶完全相反,具体体现在以下两个方面：(1) MT6能够特异地催化(S)-1-苯乙醇和乙酸异丙烯酯的转酯反应,生成(R)-1-苯乙醇;(2) MT6能够选择性地水解(S)-乙酸苏合香酯,生成(S)-1-苯乙醇.可见,利用 MT6催化的转酯反应和水解反应可以巧妙地进行(S)-1-苯乙醇和(R)-1-苯乙醇的制备. MT6来源于深海放线菌Marinactinospora thermotolerans SCSIO 00652,属于 GDSL家族脂肪酶第 II类群,这一类群的脂肪酶绝大多数来自微生物.有关 GDSL家族脂肪酶在手性拆分中的应用研究非常少.我们之前报道了 MT6的克隆、表达、纯化及转酯拆分反应,本文重点考察了 MT6通过水解反应制备(S)-1-苯乙醇的条件,优化了酶促水解拆分反应温度、有机共溶剂、pH、离子强度、酶用量、底物浓度、反应时间以及底物侧链长度等参数.研究发现,在反应体系中加入一定量的有机共溶剂能够大大提高产物(S)-1-苯乙醇的光学纯度,其中添加二氯甲烷获得的结果最为理想,可以将产物光学纯度从43%提高到89%,E值从2.84提高至22.82.经过优化,最佳反应温度为40°C,共溶剂二氯甲烷浓度为5%(体积分数),反应缓冲液为0.1 mol/L Tris-HCl (pH =7.0),酶用量为150 mg/mL,底物为15 mmol/L乙酸苏合香酯,反应时间控制在12 h.在此条件下,制备的(S)-1-苯乙醇的光学纯度可达97%,转化率可达28.5%,E值为95.9.此外,还比较了侧链长度不同的1-苯基乙醇酯对水解反应的影响,结果表明1-苯基乙醇酯的侧链长度可极大影响光学选择性和产率.在反应条件相同时, MT6催化侧链长度为4个碳的丁酸-1-苯乙酯水解,生成(S)-1-苯乙醇的光学纯度仅为50%.利用 AutoDock软件进行分子对接,结果显示长侧链的1-苯基乙醇酯离活性中心 His230的咪唑基较远,可能是导致酶立体选择性低的重要原因.值得注意的是,海洋微生物来源的 GDSL脂肪酶 MT6在水解反应和转酯反应中均表现出与一些已知脂肪酶/酯酶相反的立体选择性,因而具备进一步开发和应用价值.所制备的(S)-1-苯乙醇的光学纯度为97%,可以通过和转酯反应相结合的方式进一步提高产物的光学纯度和转化率.     

1-苯甲酰基-1-甲硫基甲醇与硫脲和芳胺的反应研究

1-苯甲酰基-1-甲硫基甲醇(2)与硫脲(3a)和芳基取代硫脲(3b-3i)在弱酸性条件下回流反应1h,得到5-苯基咪唑啉-2-硫酮-4-酮(4a)和1-芳基-5-苯基咪唑啉-2-硫酮-4-酮(4b-4i),产率72%～89%.而化合物2与芳胺(5a-5f)在弱碱性条件下回流反应3h,则得到2-芳胺基-2-甲硫基苯乙酮(6a-6f),产率为64%～88%.     

顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的手性拆分

采用(±)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-酮开环酯化路线,以酒石酸为拆分试剂制得L-酒石酸(1S,4R) -4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸甲酯(4),总收率45.5％,光学纯度99％.由4可合成制备帕拉米韦的中间体顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸.     

光学活性反式1-(4-烷基环己基)醇的制备

用手性α-苯乙胺为拆分剂通过化学拆分以较好的收率制备了可作为手性液晶材料的光学活性反式1-(4-烷基环己基)醇,光学纯度达90%～＞99%.     

手性酒石酸酯对不对称环氧化反应动力学拆分DL-1-十四烯-3-醇的催化选择性

利用Sharpless不对称环氧化反应动力学拆分二级烯丙醇DL-1-十四烯-3-醇,研究了不同手性酒石酸酯催化剂[酒石酸乙酯(DET)、酒石酸异丙酯(DIPT)、酒石酸环己酯(DCHT)以及酒石酸环十二酯(DCDT)]对该反应的催化选择性,拆分所得的烯丙醇的光学纯度有一定差异,从90%到99?.     

手性4-膦酸二酯基-3-卤-2(5H)-呋喃酮的合成与结构

手性呋喃酮1a-1b与亚磷酸三酯2a-2b通过串联的不对称Michael加成/分子内Michalis-Arbazov重排反应,得到了含磷官能团的新手性化合物,5-(S)-(l-孟氧基)-4-膦酸二酯基-3-卤素-2(5H)-呋喃酮4a-4d。该反应具有条件温和,产率高(86%-95%),光学纯度单一(d.e.≥98%)的特点。通过元素分析,IR,UV,^1HNMR,^1^3CNMR,MS,[α]~D^2^0波谱分析数据以及X射线四圆衍射数据确定了它们的化学结构和绝对构型。     

动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满

首次采用动态动力学方法成功制备光学纯(R)-1-氨基茚满.以十二烷基磺酸根离子改性的层状双氢氧化物(LDH)为载体负载金属钯制备了新型消旋催化剂Pd/LDH-DS,对其消旋化(S)-1-氨基茚满的反应条件进行了研究,发现其具有优越的反应性能;在此基础上结合脂肪酶Novozym 435的反应条件,最终确定以甲苯为反应溶剂,戊酸对氯苯酯为酰基供体,底物浓度为82.5 mmol/L,55℃条件下反应15 h后制备得到(R)-1-氨基茚满戊酸酯,产物转化率>99%,产物光学纯度eeP>99%.     

甲基乙基丙二酸的不对称酯化反应

由甲基乙基丙二酸与l-薄荷醇的单酯化反应产物(Ⅰ)经酰氯(Ⅱ)转变为酰胺(Ⅲ),(Ⅲ)经皂化得到部分光学活性的甲基乙基丙二酸氢酰胺(Ⅳ),(Ⅳ)经Hoffmann降解得到部分光学活性的2-甲基-2-氨基丁酸(V).     

Synthesis, Resolution, and Enantiomeric Purity Assay of 2-n-Butylbutanedioic Acid 4-t-Butyl Esters

Introduction2-Substituted enantiomerically pure succinic acidderivatives have attracted a considerable interest in re-cent years,mainly because of their importance as chiralbuilding blocks and peptidomimetics in the field ofpharmaceutical design[1—3].Mos…     

Synthesis of chiral nonracemic 1-(2-pyridinyl)ethylamines: stereospecific introduction of amino function onto the 2-pyridinylmethyl carbon center

Stereospecific substitutions of optically pure 1-(pyridinyl)ethyl methanesulfonates with various amines are described. The reaction of (R)- or (S)-1-(2-pyridinyl)ethyl methanesulfonate with primary amines, including amino acid esters, gives N-substituted (S)- or (R)-1-(2-pyridinyl)ethylamines (4) with inversion of the configuration. Secondary cyclic amines are also reacted with (R)-2 to give the corresponding substituted amines (5) in excellent yields. Optically pure and meso triamine ligands having two pyridine rings, (S,S)-4f and meso-4f, (S,S)-9e, (S,R)-9e, and (S,S)-9f, have been prepared in stereochemically pure form by this method. Not only the substitution reaction of optically active 2 but also that of 1-(4-pyridinyl)ethyl and 1-(3-pyridinyl)ethyl methanesulfonates 11 and 14 take place stereospecifcally with inversion of the chiral center.     

Resolution of racemic R.S-α-arylethylamine by a new resolving agent (R)thiazolidine-2-thione-4-carboxylic acid

Ｔｈｅｏｐｔｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅαａｒｙｌｅｔｈｙａｍｉｎｅｈａｓｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｂｅｅｎｕｓｅｄｔｏｒｅｐｌａｃｅｔｈｅｏｐｔｉｃａｌｌｙａｃｔｉｖｅｎａｔｕｒａｌａｌｋａｌｏｉｄ,ｅｐｈｅｄｒｉｎｅｂｒｕｃｉｎｅａｎｄｑｕｉｎｉｎｅａｓｔｈｅｒｅｓｏｌｖｉｎｇａｇｅｎｔｏｆｒａｃｅｍｉｃａｃｉｄ.Ｔｈｅｙａｒｅａｌｓｏｔｈｅｃｈｉｒａｌｓｏｕｒｃｅｅｍｐｌｏｙｅｄｉｎｔｈｅａｓｙｍｍｅｔｒｉｃｓｙｎｔｈｅｓｉｓ.Ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙｔｈｅｍａｊｏｒｉｔｙｏｆｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｆｏｒ…     

N-(5-氯-2-羟苯基)氨基酸酯的合成、表征及抑菌活性

以5-Cl水杨醛和L-苯丙氨酸、L-亮氨酸及L-甘氨酸的脂肪酸酯为原料,通过碱催化的席夫碱缩合反应,合成了6种N-（5-氯-2-羟苄基）席夫碱氨基酸酯及其还原产物N-（5-氯-2-羟苄基）氨基酸酯。 化合物的结构及组成经过IR、¹H NMR和元素分析测试技术进行了表征。 合成的席夫碱及其还原产物对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及真菌均有不同程度的抑制作用。 质量分数为0.01%的N-（5-氯-2-羟苄基）席夫碱氨基酸酯对大肠杆菌的抑菌率达90%以上,而N-（5-氯-2-羟苄基）氨基酸酯对金黄色葡萄球菌的抑菌率也在90%以上,均为强抑菌活性,其中N-（5-氯-2-羟苄基）苯丙氨酸酯的抑菌率达98%以上。     

糖基修饰的氨基酸类化合物的合成

通过对5种氨基酸酯化和氨基保护得到苄氧羰基氨基酸甲酯, 经肼解制备苄氧羰基氨基酸酰肼, 然后分别与3种不同的糖基异硫氰酸酯反应, 制备了相应的目标化合物15个, 且产率均在60%以上. 所有新化合物均经元素分析, IR, MS和¹H NMR确证. 同时探索了苄氧羰基氨基酸甲酯肼解的最佳反应条件.     

Synthesis and properties of helical poly(phenylacetylene) derivatives. Effect of chirality combination on the helicity

Novel 4‐ethynylphthaloyl amino acid esters carrying different terminal groups, 4‐ethynylphthaloyl glycine (1S,2R,5S)‐menthyl ester ( 1 ), 4‐ethynylphthaloyl glycine (1R,2S,5R)‐menthyl ester ( 2 ), 4‐ethynylphthaloyl L ‐leucine methyl ester ( 3 ), 4‐ethynylphthaloyl L ‐leucine (1S,2R,5S)‐menthyl ester ( 4 ), 4‐ethynylphthaloyl L ‐leucine (1R,2S,5R)‐menthyl ester ( 5 ) were synthesized and polymerized with a rhodium catalyst. Polymers with high molecular weights were obtained in 71–92% yields. The helical conformation of the polymers could be tuned by the chirality of the amino acid connected to the backbone, together with the chirality and bulkiness of the terminal pendent groups. © 2008 Wiley Periodicals, Inc. J Polym Sci Part A: Polym Chem 46: 4183–4192, 2008     

氨基酸5-氟尿嘧啶酯类衍生物的合成及其抗肿瘤活性研究

以N-保护的氨基酸钾盐与1-(ω-溴丙基)-5-氟尿嘧啶和1-(ω-溴丁基)-5-氟尿嘧啶反应,制备了18种氨基酸的ω-(N¹-5-氟尿嘧啶基)-丙醇酯和丁醇酯的盐酸盐,并确定了它们的结构。动物试验的初步结果表明,酪氨酸、苯丙氨酸的3-(N¹-5-氟尿嘧啶基)-丙醇酯盐酸盐对小鼠艾氏腹水癌的抑制率分别为88.1%和86.7%。     

Amino acids and peptides—IV: Novel peptide bond formation catalysed by metal ions—II Formation of optically active peptide esters

The novel peptide bond formation previously reported in the reaction of glycine ester with Cu(II) ion in an anhydrous solvent, was examined using several kinds of optically active amino acid esters. Various reaction conditions were studied in detail for Phe-OEt. From Phe-OEt, Ala-OMe, Leu-OMe, Trp-OMe, Ser-OMe, and Met-OMe, the expected dipeptide esters with the same amino acid components were obtained without racemization. Asp(OEt)-OEt, and Glu(OMe)-OMe gave only optically active α-dipeptide esters. No formation of dipeptide esters was observed with Ile-OMe, Cys-OMe, His-OMe, and Pro-OEt. However, Lys-OMe, and Orn-OMe afforded optically active lactam derivatives. Some explanations of these abnormal observations have been given.Attempts to prepare di- and tri-peptide esters carrying different kinds of amino acid units were also studied.