3-取代硫基-5-(1-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑类化合物的合成及抑菌活性

依据邻羟基二苯醚及三唑类化合物的抗菌特性及生物活性叠加原理, 将邻羟苯基和1,2,4-三唑分子片断有机结合, 设计合成了12个新型3-取代硫基-5-(1-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑类化合物. 首先, 水杨酸甲酯与水合肼反应生成水杨酰肼, 水杨酰肼再与硫氰酸铵和盐酸反应, 生成5-(1-羟基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫酮(3), 最后在碱性条件下化合物3与取代苯乙酮、氯苄和碘甲烷发生烷基化反应生成目标化合物, 化合物结构经 1H NMR及IR等表征确认. 抑菌测试结果表明, 当化合物质量分数为0.01%时, 目标化合物对白色念珠菌和大肠杆菌的抑菌率高达90%, 具有强抑菌活性; 对金黄色葡萄球菌的抑菌率高达80%, 具有一定的抑菌活性.     

N-邻羟苄基氨基酸的合成、表征及抑菌活性

将水杨醛、溴代水杨醛及二溴代水杨醛分别与4种L-α-氨基酸进行缩合反应生成相应席夫碱,不经分离直接加硼氢化钠将其还原制得N-邻羟苄基氨基酸类化合物(3)。 化合物的结构经IR、¹H NMR和元素分析测试技术表征确认。 测得化合物3在质量分数为0.05%时,对金黄色葡萄球菌的抑菌率为100％,对白色念珠菌有较强的抑菌活性,对大肠杆菌有一定的抑菌活性。 氨基酸的碳链R的结构是影响化合物抑菌活性的关键因素,不同烷基R对白色念珠菌和大肠杆菌抑菌活性增强的顺序为CH(CH₃)₂＞CH₃,CH₂CH(CH₃)₂＞H,苯环上引入溴原子对目标化合物的抑菌活性影响不明显。     

新型1,2,3-三唑类化合物的合成及抗菌构效关系

根据活性基团拼接原理, 以4-取代-苯胺为原料, 经重氮化、 关环和缩合反应合成了17个化合物1-(4-取代苯基)-5-取代苯基亚氨基-4-取代-1,2,3-三唑(7a~7c和13a~13d)和1-(4-取代苯基)-5-取代苄基氨基-4-取代-1,2,3-三唑(5a~5c, 10a~10c和14a~14d), 其中化合物5a~5c, 7b, 7c, 10a, 10c, 13b~13d和14b~14c为新化合物, 对所制备化合物的结构进行了表征. 生物活性测试结果表明, 所有化合物均表现出一定的抑菌活性, 对大肠杆菌的抑菌活性均优于氟康唑; 化合物7a和10c对金黄色葡萄球菌的抑制活性明显优于氟康唑; 而化合物13a和13d则对白色念球菌表现出良好的抑制活性, 与三氯生相当.     

N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷的合成、表征及抑菌活性研究

利用生物活性叠加原理,将“邻羟苯基”和“咪唑烷”分子片断有机结合,合成了6种N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷类化合物（3a-3f）.以水杨醛和乙二胺为起始原料,经缩合、NaBH4还原制得N,N′-二邻羟苄基乙二胺（2）,进而与芳醛类化合物缩合关环制得目标化合物. 化合物的结构经1H NMR、IR、MS和元素分析等表征确认.结果表明,水杨醛与乙二胺的缩合反应,可专一性地生成对称双缩席夫碱化合物（1）;芳醛上的取代基对缩合关环反应有显著影响,邻、对位吸电基可使芳醛的羰基活化,有利于缩合关环反应的进行,邻、对位供电基可使芳醛的羰基钝化,不利于缩合关环反应进行.抑菌测试表明,质量浓度为0.1%时,N,N′-二（-2-羟苄基）取代咪唑烷化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的特异性,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率高达100%,是一类极具潜力的抗真菌、抗革兰氏阴性菌的化合物.     

N,N'-二(2-羟苄基)取代咪唑烷的合成、表征及抑菌活性

利用生物活性叠加原理,将"邻羟苯基"和"咪唑烷"分子片断有机结合,以水杨醛和乙二胺为起始原料,经缩合、NaBH4还原制得N,N'-二邻羟苄基乙二胺(2),进而与芳醛类化合物缩合关环,合成了8种N,N'-二(2-羟苄基)取代咪唑烷类化合物(3a～3h). 化合物的结构经1H NMR、IR、MS和元素分析等测试技术进行了表征. 结果表明,水杨醛与乙二胺的缩合反应,可专一性地生成对称双缩席夫碱化合物(1);芳醛上的取代基对缩合关环反应有显著影响,邻、对位吸电基可使芳醛的羰基活化,有利于缩合关环反应的进行,邻、对位供电基可使芳醛的羰基钝化,不利于缩合关环反应进行. 抑菌测试结果表明,质量分数为0.1%时,N,N'-二(2-羟苄基)取代咪唑烷化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的特异性,对白色念珠菌、大肠杆菌的抑菌率达100%.     

3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑类化合物的合成及生物活性研究

以对称二氨基硫脲为原料,与冰醋酸反应生成5-甲基-4-氨基-1,2,4-三唑-3-硫酮(1);在弱酸性条件下,1与取代水杨醛反应生成席夫碱中间体5-甲基-4-(N-取代邻羟苯基)亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮(2a～2c);最后在碱性条件下分别与N-取代苯基-2-氯乙酰胺发生烷基化反应生成15种未见报道的目标化合物3-(N-取代苯基-2-乙酰胺基)硫基-4-(N-取代邻羟苯基)亚胺基-5-甲基-1,2,4-三唑(3a～3o),其结构经IR,1H NMR,13C NMR确证.初步生物测试表明,质量分数为0.01%时,3a～3o对白色念珠菌的抑菌率均达90%以上,具有很强的抑菌活性;对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌率达80%以上,具有较强的抑菌活性.     

邻氨基二苯醚类重氮盐的水解及分子内缩合反应

用邻氨基二苯醚类化合物进行重氮化水解反应制备邻羟基二苯醚类化合物, 对影响氯代邻氨基二苯醚重氮盐水解反应和分子内关环反应的因素进行了系统研究, 讨论了取代基、金属及其离子催化等对两类反应的影响规律, 揭示了在金属离子催化下, 邻氨基二苯醚类化合物重氮盐发生分子内关环反应的规律, 并推测了反应机理.     

N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼类衍生物的合成、表征及抑菌活性

依据生物活性叠加原理,以邻羟苯基和苯基吡唑为分子核心,构建了6种未见报道的N-[(1-芳基-3-苯基-吡唑-4-基)次甲基]-2-羟基苯甲酰肼衍生物.以芳胺为原料,经重氮化、还原、与苯乙酮缩合及Vilsmeier-Haack反应制得1-芳基-3-苯基-4-甲酰基吡唑,再与水杨酰肼反应制得目标化合物,其结构经IR,1HNMR和元素分析等验证.探讨了制备中间体(3a～3f)的反应机理,结果表明,1位芳环上取代基对关环反应有显著影响,供电基有利于关环反应的进行,吸电基则恰恰相反.抗菌活性测试表明,质量分数为0.01%的化合物对大肠杆菌和白色念珠菌的抑菌率高达100%,有极强的抑菌活性,对金黄色葡萄球菌的抑菌率达70%以上,有一定的抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌和抗革兰氏阴性菌的化合物.构效分析结果表明,1位芳基中引入Cl和Br等卤原子,能显著增强化合物的抑菌活性,而引入NO2和CH3基团,则会降低其抑菌活性.     

5-溴-邻羟苯基芳基取代酰腙的合成、表征及抑菌活性研究

以水杨酸甲酯为原料,先经溴化反应制得5-溴水杨酸甲酯,再经肼解反应制得5-溴-2-羟基苯甲酰肼,再与取代芳香醛缩合反应,制得7种5-溴-2-羟基苯甲酰基取代芳醛腙,其中3种为新化合物。 化合物的结构经IR、¹H NMR、MS与元素分析测试技术表征确证。 抑菌测试表明,该类化合物对不同菌株的抑菌活性具有明显的选择性;在质量浓度为0.05%时,上述化合物对白色念珠菌、枯草芽孢杆菌的抑菌率高达100%,具有强抑菌活性,是一类极具潜力的抗真菌、抗革兰氏阳性菌的化合物。 5-溴-2-羟基苯基-3′,5′-二溴-2-羟基苯甲醛腙的抗菌活性接近广谱高效杀菌剂三氯生。 构效分析表明,化合物的抑菌活性与Ar环及其取代基性质有关,引入呋喃环、Ar环邻、对位引入-OH、-OCH₃等供电基容易导致化合物抑菌活性降低,Ar环的间位引入Cl、Br等卤素原子能够提高化合物的抑菌活性。     

新型S(N)-β-D-葡萄糖苷-4-N-(取代邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑的合成及生物活性

在KOH/acetone体系中,4-N-(取代邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(3a～3d)与溴-α-D-四乙酰葡萄糖发生Kenigs-Knorr反应,合成了8个未见报道的S(N)-β-D-乙酰葡萄糖苷,其结构经1H NMR、13C NMR、红外光谱及元素分析等确定.目标化合物的生物活性测试结果表明,它们对金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和大肠杆菌均显示了较好的抑菌活性,其效果接近或优于对照药物三氯生和氟康唑的抑菌效能.其中,化合物2-N-(2’,3’,4’,6’-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-N-(3,5-二溴邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑-3-硫酮(4d)及3-S-(2’,3’,4’,6’-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖硫基)-4-N-(3,5-二溴邻羟苯基)亚胺基-5-(4-甲基-1,2,3-噻二唑)-1,2,4-三唑(5d)具有较强的抑菌活性.