替格瑞洛的合成工艺改进

以2-丙硫基-4,6-二氯-5-氨基嘧啶(3)、2-[((3aR,4S,6R,6a S)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3a H-环戊基[d][1,3]二氧-4-基)氧]-1-乙醇L-酒石酸盐(4)为起始原料,经亲核取代、环合、与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐(2)发生亲核取代、稀盐酸脱保护制得抗血小板药替格瑞洛,所得目标经1H NMR及MS确证,总收率为65%。     

替格瑞洛的合成工艺改进

以2-丙硫基-4,6-二氢-5-氨基嘧啶和2-{［(3aR,4S,6R,6aS)-6-氨基-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基［d］［1,3］二氧-4-基］氧}-1-乙醇L-酒石酸盐为原料,经C-N偶联,亲核取代和环合反应制得2-{［(3aR,4S,6R,6aS)-6-(7-氯-5-丙硫基-3H-［1,2,3］三唑［4,5-d］嘧啶-3-基)-2,2-二甲基四氢-3aH-环戊基［d］［1,3］二氧-4-基］氧}-1-乙醇(4); 4与(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺D-扁桃酸盐经亲核取代反应后酸解脱除丙酮叉保护基合成替格瑞洛,总收率58.7%,纯度99.2%,其结构经¹H NMR, MS(ESI)和XRD确证。     

喹啉酮和吡啶酮稠合的氧杂双环[3.3.1]壬烷的合成

以2-羟基查尔酮与4-羟基-2(1H)-喹啉酮或4-羟基-2(1H)-吡啶酮在正丙醇中回流反应,立体选择性地合成了喹啉酮和吡啶酮稠合的2,8-二氧杂双环[3.3.1]壬烷衍生物.其中,喹啉酮片段通过烷基化反应可转化为相应的氮烷基取代的喹啉酮和氧烷基取代的喹啉结构.目标产物均未见文献报道,其结构都通过了1H NMR、~(13)C NMR、IR和HRMS的表征,6-苯基-2,12-二氢-1H-6,12-亚甲基苯并[7,8][1,3]二氧桥[5,4-c]吡啶-1-酮(3r)和1-异丙氧基-8-苯基-14H-8,14-亚甲基苯并[7,8][1,3]二氧桥[5,4-c]喹啉(6c)的结构和立体构型还进一步获得了X射线单晶衍射的证实.     

替拉瑞韦的合成工艺改进

(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸(2)与(1S,3aR,6a S)-八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯盐酸盐(3)缩合得到(1S,3aR,6a S)-2-((2S)-2-(((2S)-2-环己基-2-(吡嗪羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯(5),5水解得到(1S,3aR,6a S)-2-((2S)-2-(((2S)-2-环己基-2-(吡嗪羰基)氨基)乙酰基)氨基)-3,3-二甲基-1-氧代丁基)-八氢环戊二烯并[c]吡咯-1-羧酸(6),此中间体再与(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基己酰胺盐酸盐(4)经过酰胺化、戴斯-马丁氧化得到替拉瑞韦(1),反应总收率为64%,HPLC色谱纯度99.9%。     

(±)-沙美特罗昔萘酸盐的全合成

以对羟基苯乙酮为原料,经氯甲基化、酯化、溴代、水解和二醇保护等反应制得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-溴乙酮(6);首次以(±)-α-苯乙胺为胺化试剂,6经胺化反应得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-(1-苯乙氨基)乙酮(7);7经NaBH4还原得1-(2,2-二甲基-4H-1,3-苯并二氧芑-6-基)-2-[α-苯乙氨基]乙醇(8);8经脱苄、亲核取代、脱保护及成盐等反应合成了(±)-沙美特罗昔萘酸盐,总收率5.8%。其中7和8为新化合物,其结构经1H NMR,IR和MS表征。     

d-生物素的不对称全合成研究(Ⅴ)

以二异丁基氢化铝使(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-4H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2,4(1H)-二酮(1)高立体选择性地还原成(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-4-羟基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]-咪唑-2(3H)-酮(2),再经缩合,Witting烯化成(3aS,6aR)-1,3-二苄基-四氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3)-酮-4-烯戊酸(4),后者经催化氢转移还原、脱苄即得d-生物素,以化合物1计算总产率为42%.     

含吡啶基的L-酒石酸衍生物的合成

以L-酒石酸为原料,合成了一端是羧酸、另一端是吡啶基的手性配体(4R,5R)-2,2-二甲基-5-[(4-吡啶氨基)羰基]-1,3-二氧戊环-4-甲酸和两端都是吡啶基的手性配体(4R,5R)-2,2-二甲基-N,N'-(吡啶-4-基)-1,3-二氧戊环-4,5-二甲酰胺,其结构经1H NMR,IR和MS表征.     

生物碱Actinophyllic Acid三环中间体的不对称合成

以(S)-3-(2,2-二甲基-5-(3-甲基-1H-吲哚-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基)吡咯烷-2-酮为原料,经吡咯烷酮还原开环、串联的氢化脱保护/分子内还原胺化反应等关键步骤,合成了吲哚生物碱actinophyllic acid的A/B/C环手性中间体(S)-3-(2-(2-氯乙酰氨基)-2′,2′-二甲基-1,2,3,4,5,7-六氢螺[氮杂环辛烷并[4,3-b]吲哚-6,5′-[1,3]二氧杂环己烷]-5-基)-3-丙酮酸甲酯（9）; 9可在氧化条件下转化为A/B/G环中间体(S)-7-(2-(2-氯乙酰氨基)乙基)-2′,2′-二甲基-8-氧代-7,8-二氢-5-H-螺[环庚烯并[b]吲哚-6,5′-[1,3]二氧杂环己烷]-9-甲酸酯（10）。该合成路线涉及9个新化合物,其结构经¹H NMR,¹³C NMR, 2D NMR和LC-MS(ESI)表征。     

N-水杨醛腙修饰11-氮杂青蒿素衍生物的合成及性质研究

合成了N-水杨醛腙修饰的11-氮杂青蒿素及去氧类似物.采用紫外、荧光、核磁共振以及分子模拟等技术分析了二聚体(3R,5a S,6R,8a S,9R,12S,12a R)-11-(((E)-2-羟基-5-(4-羟基-3-((E)-(((3R,5a S,6R,8a S,9R,12R,12a R)-3,6,9-三甲基-10-氧代十氢-3,12-环氧[1,2]二氧杂[4,3-i]异喹啉-11(12H)-基)亚氨基)甲基)苄基)亚苄基)氨基)-3,6,9-三甲基十氢-3,12-环氧[1,2]二氧杂[4,3-i]异喹啉-10(3H)-酮(3)的优势构像;探索了它与血红素的作用行为;研究了它与杯[4]咔唑的结合、识别及被增溶性能.结果表明,因水杨醛腙键的OH与席夫碱N原子之间的分子内氢键作用,3呈现分子钳状的优势构像,使其得以识别血红素.此外, 3可被杯[4]咔唑的疏水空腔封装,且结合作用强(结合常数Ka=2.8×105 L·mol-1),因而其水溶性得以改善,这为今后生物活性测试奠定了基础.     

Reaction of 2,3-Dihydro-1,5-benzothiazepines and Phenylacetyl Chloride in the Presence of Triethylamine： A New Aspect on the Formation Mechanism of Dihydro-1,3-oxazin-4-one Derivatives

2a,4-Disubstituted 2,2a,3,4-tetrahydro-2-phenyl-1H-azeto[2,1-d][ 1,5]benzothiazepin-1-ones, as well as 2-substi-tuted 2,3-dihydro-3-phenylacetyl-2-styryl-benzothiazoles and 4a,6-disubstituted 3- .benzyl-4a,5-d/hydro-2-phenyl-1H,6H-[1,3]oxazino[2,3-d][1,5]benzothiazepin-1-ones, were obtained from the reaction of 2,4-disubstituted 2,3-dihydro-1,5-benzothiazepines with phenylacetyl chloride in the presence of triethylamine. The mechanism for the formation of 4a,5-dihydro-1H,6H-[1,3]oxazino[2,3-d][1,5]benzothiazepin-1-ones, 2,3-dihydro-1,3-oxazin-4-one derivatives, was suggested.