抗体偶联药物的研究进展

抗体偶联药物(Antibody-drug conjugates,ADC)是通过连接子将细胞毒药物与单克隆抗体进行连接的新型靶向药物。其利用抗体的靶向性将细胞毒药物选择性地输送至肿瘤细胞,在发挥抗肿瘤作用的同时,避免了对健康细胞的损伤。ADC的设计过程较为复杂,目标靶点、抗体、细胞毒性载荷以及偶联方式的选择均会影响ADC的安全性和有效性。经过三代技术的发展,ADC在稳定性、均质性以及抗肿瘤活性等方面均得到了较大提升,但仍存在较大的发展空间。本文简要介绍了ADC的结构、功能及发展历程,系统性阐述了ADC各组分的设计及优化策略,并对ADC的未来发展进行了分析和展望。     

超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用*

药物小分子与生物体内靶分子之间的相互作用,是药物发挥其药理活性的重要途径之一。因此,高通量地筛选出能够与生物靶分子相互作用且具有生物活性的药物小分子,对于新药开发研究具有重要的理论意义和实际应用价值。超滤质谱技术是超滤装置与质谱技术结合后形成的一种新的分析方法,它能够在液相条件下快速地识别并鉴定出与生物靶分子结合的药物小分子配体。与其它分析方法相比,超滤质谱技术具有快速、灵敏、高通量的特点,因而被广泛应用于研究药物小分子和生物靶分子相互作用。本文综述了超滤质谱技术的原理、特点和实验操作中的一些关键问题。重点介绍了超滤质谱技术在药物小分子与生物靶分子相互作用研究中的应用进展,并对其未来的发展方向进行了展望。     

[~(188)Re(CO)_3(H_2O)_3]~+前体及标记药盒的制备

~(186,188)Re具有优良的核素性质,是放射性治疗药物的首选核素之一~([1]).~(186,188)Re广泛用于有机小分子化合物,单抗(McAb)、单抗片段(Fab)、受体配基和生物小分子肽,以达到靶向治疗的目的~([2-3]).铼的化学性质与锝极其相似,在标记前以~(188)ReO_4~-形式存在,在标记药物中呈低价态.制备时常规方法是将七价铼通过亚锡法还原到五价~([4-5]).     

单克隆抗体药物糖基化修饰分析研究进展

单克隆抗体药物是一类以免疫球蛋白G的结构为基础的大分子糖蛋白药物,为癌症、自身免疫疾病以及病毒感染等多种疾病的治疗提供了全新的途径。单抗药物的糖基化修饰类型及水平对其稳定性、清除率、免疫原性、抗体依赖细胞毒性及补体依赖细胞毒性等都有一定的影响。单抗药物的迅速发展及其在多种疾病治疗中日益凸显的重要性都对单抗药物的研发及用药安全等方面提出了更高的要求。因此,建立规范可靠的单抗药物糖基化修饰分析方法有着十分重要的意义。该综述将简要介绍单克隆抗体药物糖基化修饰及相关的定性、定量分析方法。     

单克隆抗体1F2的制备、纯化及质谱测定

用小分子meso -四 (α,α ,α ,α -O -苯乙酰苯 )卟啉免疫Balb/c小鼠 ,用单克隆抗体技术得到细胞株 1F2和单抗 1F2 ,这是对传统免疫理论的一个突破 .利用高效液相色谱和基质辅助激光解吸质谱 (matrixassistedlaserdesorptionionizationtime_of_flightmassspectography ;缩写为MALDI/TOFMS)证明了纯化得到单抗体 1F2的纯度很好 ,同时得到的单抗 1F2的相对分子量为 15 6 6 78.8Da .MALDI/TOFMS提供了一种测定蛋白质相对分子量和纯度快速准确的方法     

药物化学中的大分子效应※

药物种类按照分子量来划分可以分为小分子药物(自然提取或化学合成的)和大分子药物(生物制剂). 尽管目前小分子药物仍然是市场的主流, 但其研发增速趋缓, 而大分子药物在药物研发中的地位日渐突显, 并被预期在未来药物市场中占据越来越高的份额. 除了生物制剂大分子药物, 将小分子药物与天然或合成大分子结合制备得到的化学合成大分子药物, 近年来受到药物研究者们越来越多的关注. 由于大分子具有丰富的骨架结构及空间构架, 其所特有的骨架效应、多价效应, 以及通过分子组装而产生的聚集效应和靶向效应等, 能够为药物化学的设计带来更多新的可能. 有鉴于此, 本综述将简略介绍药物化学设计中的大分子效应, 重点讨论合成大分子的骨架效应、多价效应、聚集效应和靶向效应等为药物化学设计所带来的新性能. 通过对药物化学中大分子效应所带来的优势、问题和重要研究进展的探讨, 以期能够推动化学合成大分子药物的发展, 为药物化学设计提供新的思路.     

“链接”化学及其应用

介绍了“链接”化学(click chemistry)的一些基本概念, 综述了近几年来“链接”化学作为一种新的组合合成方法, 在先导的发现、优化、蛋白质组学(proteomics)和DNA的研究中的应用.     

荧光偏振免疫分析法研究17种磺胺类药物与抗体亲和力的构效关系

应用4株磺胺二甲基嘧啶(SMZ)多克隆抗体和5种不同结构的荧光标记物(Tracer)建立了荧光偏振免疫分析(FPIA)检测SMZ的方法. 讨论了4株多抗对SMZ的检测灵敏度和对17种磺胺类药物(SAs)的相对亲和力趋势, 从药物分子二维结构上探讨了多抗对小分子抗原的识别能力. 结果表明, 3号多抗对SMZ的灵敏度最高, 但是4株多抗对17种SAs的相对亲和力趋势相似, 说明抗体对抗原的结合力大小与抗原的化学结构有关.     

基于荧光效应的小分子抗癌药物释放体系研究进展

近年来,随着癌症发病率的不断升高,癌症治疗技术的更新和发展显得尤为重要,特别是化学疗法(Chemotherapy)的提出促进了荧光小分子抗癌药物释放体系的研究。 将具有荧光效应的有机小分子与抗癌药物结合在一起,使得药物释放体系表现出低毒性、优异的癌细胞靶向性和方便药物跟踪监测等特点。 因此,设计不同性能的前药可以研究抗癌药物释放的动力学过程,为实现癌症的精准治疗提供有力的工具。 本文主要介绍了基于喜树碱、SN-38和阿霉素等前药的研究进展,并对其发展前景作了展望。     

波形蛋白-核酸复合物诱导的多特异性单抗

本文首次采用中间纤维波形蛋白(vimentin)-核酸复合物免疫Balb/c小鼠,通过杂交瘤技术制备了一组多特异性单克隆抗体(polyspecific McAb),这些抗体能够分别与波形蛋白、DNA、磷脂以及其它生物化学结构不同的生物大分子结合,其抗原特异性与病人血清中的自身抗体(autoantibody)极为相似。抗原表位分析结果表明,抗体所识别的波形蛋白NH_2末端恰是波形蛋白结合DNA的位点。多特异性单抗的研制将为研究抗体交叉反应机制、自身抗体来源以及核酸与蛋白质的相互关系提供了一条新的途径。     

我国化学生物学研究新进展

作为化学领域的一门新兴二级学科,化学生物学已经成为具有举足轻重作用的交叉研究领域,是推动未来生命和化学学科发展的重要动力。近年来,我国的化学生物学研究正在以前所未有的速度蓬勃发展,在基础建设、人才培养、研究经费支持等方面都有了长足的进步。尤其是以国家自然科学基金委"基于化学小分子探针的信号转导过程研究"重大研究计划为依托,我国的化学生物学工作者以小分子探针为工具,充分发挥化学与生命科学等多学科综合交叉的优势,对细胞信号转导中的重要分子事件和机理进行了深入的探索,在一些前沿方向上取得了突出的成绩,相关研究结果多次发表在顶级的国际期刊上。本文对近两年来我国化学生物学领域取得的突出进展加以归纳和介绍:(1)基于小分子化合物及探针的研究。利用有机化学手段,通过设计合成一系列多样化的小分子化合物,以这些探针为工具深入开展了细胞生理、病理活动的调控机制、细胞关键信号转导通路及重要靶标、抑制剂和标记物的发现、基于金属催化剂的活细胞生物分子激活等方面的研究;(2)以化学生物学技术为手段,着重发展了针对蛋白质、核酸和糖等生物大分子的合成、特异标记与操纵方法,用以揭示这些生物大分子所参与的生命活动的调控机制;(3)采用信号传导过程研究与靶标发现相结合,以实现"从功能基因到药物"的药物研发模式,发展了药物靶标功能确证与化合物筛选的联合研究策略;(4)以化学分析为手段,发展了在分子水平、细胞水平或活体动物水平上,获取生物学信息的新方法和新技术。这些研究成果极大地推动了我国化学生物学的进步。共引用63篇参考文献。     

药物的聚乙二醇修饰研究进展

简要介绍了聚乙二醇(polyethylene glycol, PEG)的生理化学特性, 药物的聚乙二醇修饰的优势, 详细介绍了蛋白质药物和小分子药物的聚乙二醇修饰技术及其在药物研究中的应用进展, 认为药物的聚乙二醇修饰技术通过改变药物的分子结构, 可以有效地改善药物动力学和药效等性质, 增加注射药物的临床应用范围. 同时基于药物的聚乙二醇修饰技术的优势和研究现状, 评述了药物的聚乙二醇修饰技术的发展前景.     

前言

学科交叉与融合是当今科学发展的趋势,也是推动科学发展的强大驱动力.化学与生物医学的交叉与融合是科学发展的必然趋势,也是新学科的生长点.化学生物学通过化学的方法和技术,运用化学小分子探针研究生物体系中复杂分子事件,为研究生命现象、发现新的生物调控系统和新的生物活性物质(包括药物)提供新的策略和手段,     

以石墨烯为基质的MALDI-TOF MS对有机及药物小分子的检测

以石墨烯为基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF MS)的新型基质,对氨基酸、多胺化合物、雌激素、环磷酰胺、脱氧核糖核苷酸、胞嘧啶β-D-阿糖等一些典型有机小分子、药物小分子及一些有机反应中间体等进行检测分析。实验结果显示,新型二维石墨烯纳米材料可作为MALDI-TOF MS的新型基质替代三氟乙酸(TFA)等传统基质,实现了对有机及药物小分子的高灵敏检测,且分辨率、解吸/电离效率均较传统基质有着显著提升,具有重现性及耐盐性。     

氰基在药物分子设计中的应用

含氰基药物在临床治疗药物中占有相当比重.将氰基基团引入到小分子药物中是药物化学结构改造的重要研究策略之一.综述了氰基在药物分子设计中的应用,氰基的引入可以调节小分子药物的物理化学特性,改变小分子的药代动力学性质,提高药物的生物利用度;通过氢键相互作用、共价相互作用、偶极相互作用以及π-π相互作用增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性;同时,氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体;将氰基引入到药物小分子当中,可以通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.     

聚合物复合物层层组装膜的高效负载及大分子和小分子药物的差别性释放

基于聚合物复合物和层层组装技术实现了大分子药物硫酸软骨素和小分子药物头孢曲松钠在聚合物膜中的高效负载以及差别性释放. 壳聚糖(CHI)和大分子药物硫酸软骨素(CSS)通过静电相互作用力复合, 制备了壳聚糖-硫酸软骨素复合物(CHI-CSS). 以CHI-CSS复合物和透明质酸(HA)为构筑基元, 通过层层组装构筑负载有硫酸软骨素的聚合物复合物膜. 利用后扩散的负载方法将小分子药物头孢曲松钠(CTX)负载到聚合物膜中, 从而实现大分子和小分子2种药物在聚合物膜中的负载. 聚合物膜中负载的CTX和CSS在生理条件下具有快慢不同的差别性释放动力学特性, CTX在6 h内快速释放, 而CSS长效缓释长达14 d. 快速释放的抗生素CTX能够有效抑制细菌感染, 而酶降解作用下缓慢释放的CSS可促进伤口愈合, 在包括头颈外科在内的外科术后感染防治领域有良好应用前景.     

Mtb_G5K同源建模及其与[3,2-c]喹啉对接研究

结核病一直困扰着人类的健康。谷氨酸5-激酶(G5K,Glutamate 5-Kinase)作为新型抗结核药物靶标,小分子活化剂与其结合后,激活生物合成途径,会产生过量的脯氨酸和活性氧,从而杀死结核分枝杆菌(Mtb)。本文基于结核分枝杆菌谷氨酸5-激酶(Mtb_G5K)的一级序列,采用同源模建的方法构建Mtb_G5K蛋白三维结构并对其优化,运用三种方法分别对模型的各个方面进行评估,从而得到合理的蛋白质三维模型;构建小分子并将其能量最小化获得药物分子的最低能量构象,用Autodock将小分子对接到Mtb_G5K的活性位点;分析探讨[3,2-c]喹啉类小分子结合模式,观察蛋白与小分子之间的相互作用并预测具有稳定结合的高活性药物,从而推断出喹啉环的取代基采用相对分子质量较大的官能团能够增强药物小分子的酶催化活性。本研究结果对将来抗结核小分子的研发设计提供了新的思路。     

超滤法处理改善小鼠单抗的固定化效果

商品化小鼠单抗试剂中普遍添加了高浓度的保护蛋白,如牛血清白蛋白(BSA),这给抗体的固定化带来了严重的干扰。本研究基于超滤技术发展了一种超微量抗体试剂(用量为10μL,约含2μg抗体、100μgBSA)预处理方法,能有效去除商品化抗体试剂中的高浓度BSA,使微珠表面固定化小鼠单抗的数量显著提高,并在蛋白质检测中得到了较好的结果,为缓解抗体产品供应现状对蛋白质芯片研究工作的制约提供了一条简单实用的途径。     

可生物降解聚合物药物释放数学模拟研究进展

由于可降解的聚合物作为药物载体可以使得药物释放具有较高的靶向性、药物释放更加平缓 ,特别是可以使一些不稳定、半衰期短的药物在人体内达到可控制释放的效果 ,因此将可降解聚合物应用于药物释放体系中作为药物载体得到了较深入的研究。随着研究的深入 ,通过数学方法模拟或预测聚合物载体的降解过程以及聚合物降解过程中药物的释放行为是控释体系设计与应用的一个重要发展方向。由于影响因素较多 ,将所有因素逐一考虑将使得数学模型过于庞杂而失去实际意义 ,所以一个数学模型通常只考虑最主要几个的影响因素 ,并对药物释放系统进行相应的假设。目前文献中报道的降解 (溶蚀 )控制药物释放体系的数学模型大致可以分为两类 :假设药物释放按照零级过程 (zeroorderprocess)进行的经验模型和考虑影响药物释放的多种物理化学过程(如局部传质、化学反应 )的理论模型。本文综述了这些理论模型及其研究进展     

氟原子在药物分子设计中的应用

含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重.将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中,是药物化学结构改造的重要研究策略之一.综述了氟原子在药物分子设计中的应用,氟原子或含氟基团的引入可以调节药物小分子的物理化学特性,改变小分子的药代动力学性质,提高药物的生物利用度;通过影响化合物的构象,增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性;通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.