噻吩和三唑酮类Chk1抑制剂的特征结构研究

检验点激酶1（Chk1）是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,可使受损癌细胞发生细胞周期阻滞并促进DNA损伤修复,降低放射治疗对肿瘤细胞的杀伤作用。抑制Chk1活性可消除细胞周期阻滞,阻碍肿瘤细胞的自我修复,导致其有丝分裂紊乱最终凋亡。本文采用多元线性回归(MLR)和主成分回归分析(PCA)法,对164个噻吩和三唑酮类Chk1抑制剂分子的698个参数进行回归分析,分别建立定量构效关系预测模型。结果表明,多元线性回归中的forward法（向前选择法）是最佳建模方法,所建模型的预测能力较强（训练集R=0.851,检验集     

吡唑啉酮类衍生物对c-Met抑制活性的特征结构研究

肝细胞生长因子(HGF)/酪氨酸蛋白激酶(c-Met)介导的细胞信号是导致肿瘤细胞产生和转移的主要途径之一。c-Met抑制剂能够阻断HGF/c-Met信号,抑制人类肿瘤的转移发生。本文选用77个结构多样的吡唑啉酮类衍生物作为c-Met抑制剂分子的数据集,随机选取其中16个分子作为检验集,其余作为训练集,采用多元线性回归(MLR)和主成分回归分析(PCA)法对每个分子的648个参数进行回归分析,分别建立定量构效关系的最优预测模型。结果表明,多元线性回归中的逐步筛选法是最佳的建模方法,其所建模型统计结果良好(R2=0.81,SEE=0.37),应用于检验集的结果也较理想(R2=0.83,SEP=0.42),模型可靠性和预测能力较强,能直观反映影响活性的主要因素。此模型的确立有助于指导新型高效c-Met抑制剂药物的筛选和开发。     

钙调蛋白抑制剂预测模型研究

选用30个结构多样的caM抑制剂分子作为数据集,采用多元线性回归(MLR)方法及主成分回归分析(PCA)方法对每个化合物的194个分子参数进行回归分析,分别建立了各自的最优预测模型.结果表明:多元线性回归分析方法所建模型与主成分回归所建模型相对比,发现逐步筛选法为最优建模方法?该方法所建模型统计结果良好(R2=0.952,SEE为0.289),应用于检验集时结果也比较令人满意(R2=0.941,SEP为0.295),模型表现出较强的可靠性和预测性.     

P2Y12受体拮抗剂定量构效关系的研究

P2Y12受体拮抗剂是一类重要的抗血小板药物,研究分子活性与其结构参数的关系,对于合成新的P2Y12受体拮抗剂具有一定指导作用.选用178个结构多样的P2Y12受体拮抗剂分子作为数据集,随机选取了143个P2Y12受体拮抗剂作为训练集,剩余分子作为检验集.采用多元线性回归(MLR)方法和主成分回归分析(PCA)方法对每个分子的636个分子参数进行线性回归分析.MLR所建模型的结果为:训练集R2=0.800,检验集R2=0.834;PCA模型结果为:训练集R2=0.545,检验集R2=0.665.相比之下MLR法所建模型具有良好的预测性和可靠性.通过模型分析,确定了影响分子活性的关键因素.以上模型对筛选和合成新型高效P2Y12受体拮抗剂提供了一定理论指导.     

HCV复制抑制剂的定量构效关系的研究

选用60个结构多样的HCV复制抑制剂分子作为数据集,随机选择其中46个分子作为训练集,剩余14个分子作为验证集.采用多元线性回归(MLR)和主成分分析(PCA)方法对每个分子的646个理化和结构参数进行了线性回归分析,并分别建立各自的最优模型.结果表明MLR中的逐步和向前法所建模型最佳,模型结果为:训练集R2=0.827,验证集R2=0.850,模型能够直观地反映影响化合物活性的主要因素.该模型将有助于筛选和开发新的HCV复制抑制.     

紫杉烷二萜类化合物的定量构效关系研究

紫杉醇是从紫杉或红豆杉树中提取的一种天然抗癌原料药,具有独特的抗癌机理。由于紫杉醇的种种限制,开发具有更高抗癌活性的类紫杉醇药物具有广阔的前景。紫杉烷二萜是以紫杉醇为母体,通过对其结构的不断修饰得到的一些二代紫杉醇类化合物。本文选用30个结构多样的紫杉烷二帖类化合物作为数据集,随机选取其中24个作为训练集,其它分子作为检验集,采用多元线性回归法(MLR)及主成分回归分析法(PCA)对每个化合物的195个分子参数进行回归分析,分别建立了定量构效关系的最优预测模型;并用检验集检验了所建模型的预测能力。结果表明,多元线性回归法所建模型与主成分回归法所建模型相对比,发现逐步筛选法为最优建模方法。该方法所建模型统计结果良好(R=0.782,SEE=0.202),应用于检验集时结果也比较令人满意(R=0.764,SEP=0.114),模型表现出较强的可靠性和预测性。模型的建立和主要影响因素的确定有助于指导新型紫杉醇类似物药物的筛选和研发。     

基于电性距离矢量研究多氯联苯生物降解速率常数

通过多元线性回归和人工神经网络方法建立66种多氯联苯生物降解速率常数(K1)的定量构效关系(QSAR). 基于电性距离矢量(Mk),建立了lnK1的最佳三参数(M91、M25和M15)线性模型,其传统相关系数(R2)、交叉验证系数(Rcv2)分别为0.833、0.809。经R2、Rcv2、VIF、FIT、AIC检验,所建模型具有较强的稳定性和良好的预测能力. 将M91、M25、M15作为人工神经网络的输入层结点,采用3:10:1的网络结构,利用BP算法获得了一个令人满意的lnK1模型,训练集、验证集、测试集和总体的R2依次为0.991、0.995、0.997和 0.993。与多元线性回归模型相比,非线性lnK1-BP模型具有更好的预测能力。这两种回归方法相辅相成,线性回归方法为神经网络模型提供了具体的物理解释,而神经网络方法为线性模型提供了更准确的预测结果。     

基于迭代自组织数据分析算法与蚁群算法建立有机物黏度的QSPR模型

为了构建310个有机物分子结构与其黏度之间的定量结构-性质关系(QSPR)模型,探讨影响有机物液体黏度的结构因素,首先运用迭代自组织数据分析技术(ISODATA)将样本集初步分类,划分为训练集和测试集,进而应用DRAGON2.1软件计算310个有机物分子的分子结构描述符,以蚁群算法(ACO)筛选分子描述符,得到5个参数,随后分别采用多元线性回归法(MLR)和支持向量机法(SVM)建立ACO-MLR模型和ACOSVM模型.结果表明,非线性ACO-SVM模型(相关系数R2train=0.9013,R2test=0.9026)的性能优于线性ACOMLR模型(R2train=0.7680,R2test=0.8725).ACO-MLR模型和ACO-SVM模型对测试集所得预测值与实验值的相关系数分别为0.934和0.950,预测效果令人满意.本文应用Williams图对模型的应用域进行了一定的研究,所建立的模型为工程上提供了一种根据分子结构预测有机物黏度的有效方法.     

抗艾滋病药物环尿素类化合物的结构表征及其生物活性的定量预测

提出一种新的结构描述子-按氢分类的电距矢量（H-MEDV），并用于环尿素类 化合物抗人类免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，简称HIV）活性预 测，籍以多元线性回归（MLR）建立了H-MEDV与活性之间的相关模型，取得了良好 的结果，相关系数达R = 0.971。另外采用逐步回归（SMR）从原模型参数中选取了 5个参数建立一新模型，其模型相关系数为R = 0.938；继以留一法（Leave-one- out，LOO）进行交互检验，相关系数与之接近，R = 0.908；说明了定量结构活性 相关模型具有很好的稳定性和预测能力。     

苯环己胺类药物的QSAR研究

采用量子化学密度泛函DFT/B3LYP方法,计算了30个苯环己胺(PCA)类化合物的电子结构参数,结合Chemoffice8.0软件计算的基于距离的拓扑参数,用逐步多元线性回归法建立了其结构参数与药物活性之间的定量结构-活性关系(QSAR).所建模型的复相关系数R=0.9250;用留一法(leave-one-out,L...     

三维全息原子场作用矢量用于吡咯类抗艾滋病药物QSAR研究

采用三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)对32个吡咯类抗艾滋病药物进行结构参数化表征,并与其活性建立定量构效关系。分别采用多元线性回归(MLR)和偏最小二乘(PLS)进行建模,建模的复相关系数(R2cum)、交互校验复相关系数(Q2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为R2cum=0.914、Q2cum=0.812、SD=0.236(MLR);R2cum=0.836、Q2cum=0.719、SD=0.314(PLS),结果均优于文献值(R2cum=0.667,Q2cum=0.581,SD=0.420)。所建模型具有良好的稳定性和预测能力,表明3D-HoVAIF能够较好地表征该类分子的结构,值得进一步推广应用。     

醇类化合物热值改进剂的定量结构-色谱保留相关性研究

计算表征了醇类化合物热值改进剂的部分分子连接性指数和5个量子化学参数,同时运用多元线性回归方法对参数进行了优化筛选,在2种不同极性强弱的固定相(PH-5、RTX-WAX)上,分别建立了9种和11种醇类化合物热值改进剂的气相色谱保留值(t)与分子连接性指数和量子化学参数的定量结构-色谱保留关系(QSRR)模型。其相关系数分别为R=0.997和R22=0.971,关系式可分别表示为模型1:t1=-5.972-0.047 ET-1.857~3X_p~v和模型2:t_2=-2.409-0.034 ET,在2种固定相上的QSRR模型的建模计算值复相关系数(R)、采用留一法(leave-one-out)交互检验复相关系数(R)分别为:R_1=0.998、R_(1CV)=0.999和R_2=0.985、R_(2CV)=0.999,结果表明:模型1和模型2与色谱保留指数显著相关的分别有总能量ET、三阶分子连接性指数~3X_p~v和总能量ET,所建模型具有良好稳定性和预测能力,分子连接性指数和量子化学参数能较好地反映化合物的结构特征。     

基于分子参数的药物小肠吸收预测模型

选择100个化合物作为数据集,随机选取其中80个为训练集,其他分子为验证集,并为每个化合物分子计算了30个参数.通过采用五种不同多元线性回归分析方法对其训练模拟,建立了数学模型,并用验证集检验了所建模型的预测能力.结果发现向后筛选法为最优小肠吸收建模方法.由该法所建模型的统计结果良好(R2>0.80),应用于验证集时也表现出较强预测能力.该模型确定了对小肠吸收影响较大的分子参数,有助于指导进一步的新药筛选和开发.     

马来酰亚胺类GSK-3β抑制剂的QSAR研究及分子设计

为了研究马来酰亚胺类化合物抑制活性与分子结构的定量构效关系,在分子理论的基础上计算了67个马来酰亚胺类化合物的电性距离矢量,通过最佳变量子集回归的方法,建立了抑制活性的五元线性回归模型,模型的传统相关系数(R2)和交叉验证相关系数(RCV2)分别为0.864和0.825.该模型经过Jackknife法检验、交叉验证、F检验及外部检验法证明具有良好的稳健性和预测能力.根据进入模型的5个变量分析,影响马来酰亚胺类GSK-3β抑制剂抑制活性的主要结构基团是-NH-,=O(或-OH),≡CH,Cl-及-O-(或-S-).同时基于QSAR模型设计了6个抑制活性显著提高的马来酰亚胺类分子,并预测了它们的抑制活性.     

基于定量结构-性质关系方法预测氨基酸的比旋光度

运用定量结构-性质关系(quantitative structure-property relationsh ip,QSPR)方法对人体必需的氨基酸比旋光度进行了预测,同时运用交互检验(LOO)方法对所建立的模型进行了检验。应用启发式算法对描述符进行筛选并建立线性回归模型,所建立的模型的相关系数(R2)为0.918,但分别用 1、-1代表左旋和右旋的分子手性后,重新建立多元线性回归模型,其相关系数(R2)变为0.970。本研究所建立的QSPR模型为预测手性化合物比旋光度提供了一种有效的新方法。     

三维全息原子场作用矢量用于HEPT类抗艾滋病药物的QSAR研究

采用本实验室新近提出的三维全息原子场作用矢量表征34个1-[(2-羟乙氧)甲基]-6-苯硫基胸腺嘧啶(HEPT)类抗艾滋病药物结构并与其活性建立定量构效关系模型. 采用逐步回归对变量进行筛选后, 运用多元线性回归(multiple linear regression, MLR)建模的复相关系数(R2cum)、交互校验的复相关系数(Q2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为R2cum=0.928、Q2cum=0.883与SD=0.43, 均优于Hancsh报道的值(R2cum=0.911、Q2cum=0.863与SD=0.45). 模型具有良好的稳定性和预测能力, 表明三维全息原子场作用矢量能较好表征该类分子结构信息, 值得进一步推广应用.     

多环芳香硫化合物的定量结构-气相色谱保留指数关系

应用分子电性距离矢量(MEDV)对114个多环芳香硫化合物(PASHs)进行结构表征,通过多元线性回归建立了PASHs的气相色谱保留指数与MEDV参数之间的定量结构-保留值关系模型;同时采用逐步回归分析进行变量筛选,继而以留一法交互检验对所得优化模型进行预测能力评价,所建立的模型的相关系数为0.9947,交互检验相关系数为0.9940,表明该优化模型具有良好的稳定性和预测能力。此外,通过将样本集按2:1分成校准集和测试集预测,统计分析结果显示所建的模型具有良好的相关性和稳定性。本文所建的定量结构-保留值关系(QSRR)模型为预测PASHs的气相色谱保留指数提供了一个便捷有效的新方法。     

基于机器学习方法的丙型肝炎病毒聚合酶NS5B非核苷抑制剂的定量构效关系研究

对89 个苯并异噻唑和苯并噻嗪类丙型肝炎病毒(HCV) NS5B聚合酶非核苷抑制剂进行了定量构效关系(QSAR)研究. 采用遗传算法组合偏最小二乘(GA-PLS)和线性逐步回归分析(LSRA)两种特征选择方法选择最优描述符子集, 然后建立多元线性回归和偏最小二乘线性回归模型. 并首次尝试使用遗传算法耦合支持向量机方法(GA-SVM)对两种特征选择方法所选的描述符子集分别建立非线性支持向量机回归模型. 三种机器学习方法所建模型均得到比较满意的预测效果. 采用LSRA所选的6 个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.958-0.962, GA-SVM法给出最好的预测精度(0.962). 采用GA-PLS所选的7个描述符建立的三个QSAR模型对于测试集的相关系数为0.918-0.960, 偏最小二乘回归模型的结果最好(0.960). 本工作提供了一种有效的方法来预测丙型肝炎病毒抑制剂的生物活性, 该方法也可以扩展到其他类似的定量构效关系研究领域.     

氨基喹啉类生物碱抗疟原虫活性的理论研究

采用密度泛函理论(DFT),Becke三参数混合泛函方法(B3LYP),在6-311+G(d)基组水平,对21种氨基喹啉类化合物分子结构进行几何优化和量化计算.进而将量子化学参数作为基础参数,并结合物理化学参数作为独立变量,以抗疟原虫活性数据pIC50为应变量,运用多元线性回归,建立模型,并通过留一(LOO)交叉验证法对模型进行验证.结果表明C(8)与取代基R1之间的键长R(8,11)、最低空轨道与最高占据轨道之间的能量差εL-H、辛醇-水分配系数LogP、化合物的总能量ET、以及N(1)所带电荷Q(1)是影响氨基喹啉类化合物抗疟原虫活性的重要因素.本文所构建的模型具有良好的稳定性和预测能力,能用于对其抗疟原活性进行理论分析和预测,获得较好的结果.     

同源模建和分子对接研究HDAC1/HDAC8的选择性

组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是近年来治疗肿瘤的重要靶标之一.由于HDACs包含多种亚型,且各亚型的生理功能存在一定的差异,其选择性抑制剂的开发已成为当前的研发热点.我们通过同源模建的HDAC1结构,与已有的HDAC8晶体结构的活性位点进行比较分析,探讨了对两者选择性有重要影响的残基,为基于受体的选择性抑制剂研究提供重要信息.同时选择了52个HDAC抑制剂,分别建立了HDAC1、HDAC8的活性值与对接打分值的线性回归模型.所建的HDAC1和HDAC8的线性构效关系模型的非交叉验证系数R2分别为0.82和0.80,表明具有一定的统计学意义.利用所建模型对已设计合成的化合物进行了预测,预测结果对HDAC1、HDAC8选择性抑制剂的优化改造提供了一定的指导意义.