新型香豆素类衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

为了寻找结构新颖、活性较好的抗肿瘤化合物,设计合成了19个未见文献报道的3,4,5-三甲氧基苯基香豆素类化合物,并用核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等方法对化合物结构进行表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法评价了该类化合物对人前列腺癌细胞(PC-3)、人食管癌细胞(EC-109)和人胃癌细胞(MGC-803)三种肿瘤细胞的抑制活性.结果显示,N-苄基-2-((4-甲基-2H-色烯-2-酮-7-基)氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(4a)和N-((5-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲基)-2-((4-甲基-2H-色烯-2-酮-7-基)氧基)-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙酰胺(4n)对三种肿瘤细胞的抑制活性优于阳性对照药5-氟尿嘧啶,其中化合物4n对人前列腺癌细胞(PC-3)的抑制活性最好,其IC_(50)为4.18μmol/L.     

5,6-2H-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物的合成及抗癌活性测定

取代苯甲醛与4-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-硫酮(2)缩合生成5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-取代苯基亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮(3),再烷基加成化为新型5,6-2H-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪衍生物4.化合物结构经1HNMR 13C NMR,IR以及元素分析确认.采用噻唑兰(MTT)比色法进行化合物抑制人体前列腺癌细胞(PC3)体外活性测试,结果表明所合成的化合物具有不同程度的抑制PC3活性,其中化合物4a在10μmol·L-1浓度下对PC3的抑制率为75.9%.     

三唑硫酮氨席夫碱吗啡亚甲胺的超声辐射合成及其生物活性

在超声辐射和常规加热条件下合成了11个未见报道的1-(吗啡啉亚甲基)-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(取代次甲亚胺基)-1,2,4-三唑-5-硫酮. 其结构经1H NMR、13C NMR、IR以及元素分析确证。初步生物活性测试结果表明, 在500 mg/L浓度下化合物对黄瓜花叶病毒(CMV)有一定抑制活性。     

4-(甲氧基噻吩基)-3-(取代苯甲酰基)-吡咯类化合物的合成与抗肿瘤活性研究

分别以2-甲氧基噻吩、3-甲氧基噻吩、3,4-二溴噻吩和取代苯乙酮为原料,经过溴甲氧基取代反应、VilsmeierHack反应、羟醛缩合和Van Leusen吡咯合成法,设计并合成了33个未见文献报道的4-取代噻吩基吡咯类化合物.其结构均经~1H NMR,~(13)C NMR及HRMS确认,同时采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对CHO、HCT-116、MGC80-3、SGC-7901以及HUVEC细胞增殖抑制活性.结果显示,部分化合对MGC80-3细胞有较强(IC_(50)≤20μml/L)或中等(20μmol/LIC_(50)≤50μmol/L)增殖抑制作用,其中[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](4-苯基苯基)甲酮(4a-2)和[4-(3,4-二甲氧基噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基](3-溴苯基)甲酮(4a-7)的IC_(50)值分别为8.6和8.5μmol/L;化合物4a-7对HCT-116细胞有中等抑制活性;化合物4a-2和4a-7对SGC-7901细胞有中等增殖抑制活性;并且几乎所有化合物对正常人体细胞HUVEC无明显抑制作用.     

3-仲氨基氧杂环丁烷-3-腈衍生物的合成

以仲胺、氧杂环丁-3-酮和三甲基氰硅烷为原料,无水甲醇为溶剂,无需催化剂,一步反应合成目标化合物3-仲氨基氧杂环丁烷-3-腈衍生物（1a~1d）,产物结构经1H NMR和ESI-MS表征。并以异吲哚啉、氧杂环丁-3-酮和三甲基氰硅烷的反应为模型反应,考察影响产物1a收率的主要因素,确定最佳反应条件为：物料摩尔比为n（异吲哚啉）: n（氧杂环丁-3-酮）: n（三甲基氰硅烷）= 2.0 : 1 : 2.5;反应溶剂为无水甲醇,在65 ℃反应6 h。在最佳反应条件下,化合物1a收率78.3 %。对于目标化合物的应用进行了研究,发现化合物1a与苯基溴化镁在四氢呋喃溶剂中,室温反应5 h,得到2-(3-苯基氧杂环丁烷-3-基)异吲哚啉（4）和 [3-(异吲哚啉-2-基) 氧杂环丁烷-3-基](苯基)甲酮（5）,收率分别为40.1 %和31.5 %。     

可光固化单体2,7-二溴-9,9-双[4’-(3″-乙基-3″-氧杂环丁烷甲氧基己基氧基)苯基]芴的合成

以芴为原料,经溴代和氧化反应制得2,7-二溴芴酮(3);3与苯酚反应合成2,7-二溴-9,9-双(4’-羟基苯基)芴(4);4与3-(6’-溴己氧基甲基)-3-乙基氧杂环丁烷经醚化反应合成了可光固化单体2,7-二溴-9,9-双[4’-(3″-乙基-3″-氧杂环丁烷甲氧基己基氧基)苯基]芴,总收率67%,其结构经1H NMR,13C NMR和元素分析表征。     

新型1,3,4-噻二唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

以取代的苯乙酸为起始原料,通过成环、偶联、脱保护基并引入苯磺酰胺等反应得到了系列2,5-二取代-1,3,4-噻二唑类化合物,并利用1H NMR,13C NMR和HRMS对目标化合物进行了结构表征.用四甲基偶氮唑盐(MTT)法测试了目标化合物体外抑制前列腺癌细胞(PC-3)、乳腺癌细胞株(MDA-MB-231)和白血病细胞(K562)等肿瘤细胞的增殖活性.结果显示,部分目标化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性,其中(S)-N-(5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氨基-3-(4-溴苯基)丙酰胺(6a)和(S)-N-(5-([1,1'-联苯]-4-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氨基-3-苯基丙酰胺(6b)对K562细胞的活性与阳性对照药棉酚相当.     

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代苄巯基-1,2,4-三唑的合成及其生物活性

3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-巯基-1,2,4-三唑与取代苄氯反应合成了九个新型3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-取代苄巯基-1,2,4-三唑(2a～2i),其结构经1H NMR,IR和MS表征.初步生物活性测试结果表明,3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-氨基-5-对氯苄巯基-1,2,4-三唑(2b)对半夏立枯病菌具有抑制活性.     

6-芳甲氧基-7-甲基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯类化合物的合成及抗球虫活性研究

本文通过亚硝化、催化氢化、EMME缩合、醚化和关环五步反应合成了3个未见文献报道的6-芳甲氧基-7-甲基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯类化合物。所有化合物的结构均经1H NMR,IR和HRMS等方法确证。对三个化合物进行了抗球虫活性实验,实验结果表明,在27 mg/kg的使用浓度下,化合物6-苄氧基-7-甲基-4-羟基-3-喹啉羧酸乙酯(5a)具有抗球虫活性。     

4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物的合成及其紫外吸收特征研究

以(-)-α-蒎烯为原料合成了系列新型4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物.(-)-α-蒎烯经选择性氧化得到(+)-2-羟基-3-蒎酮;在碱催化作用下,(+)-2-羟基-3-蒎酮与苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对羟基苯甲醛、对氯苯甲醛、对硝基苯甲醛和糠醛等芳香醛缩合,得到系列光学活性4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物a～g.采用1H NMR,13C NMR,GC-MS和FT-IR等分析手段对合成所得4-芳亚甲基-2-羟基-3-蒎酮类化合物的结构进行了表征,考察了它们的紫外吸收特性及光稳定性.结果表明,化合物a,b,e对UVB具有良好的吸收性能;而化合物c,d,f,g兼具长波紫外线(UVA)和中波紫外线(UVB)的吸收性能.化合物a～g的光稳定性顺序为d>c>e>f>b>a>g.     

2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类化合物的合成、结构与体外抗癌活性

以天然产物没食子酸为原料经醚化、酯化、酰肼化、成盐、闭环、硫醚化六步反应合成了6个2-取代硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑类衍生物, 釆用铟催化下水相合成目标化合物8, 具有反应条件温和, 合成收率高的特点; 用IR, ¹H NMR, ¹³C NMR和元素分析对各化合物进行了表征及结构确证, 并用X射线单晶衍射法测定了化合物8a [2-(2-氯-5-吡啶甲基)硫醚-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,4-噻二唑]的晶体结构, 采用MTT法进行了新化合物抑制PC3和BGC-823癌细胞体外试验, 结果表明在5μmol•L^－1浓度下化合物8e对PC3的抑制活性为55.71%. 化合物8b对BGC-823细胞抑制活性为66.21%.     

1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物的合成、晶体结构与神经氨酸酶抑制活性

设计并合成了一系列1,2,4-三唑-3-硫醚衍生物,目标化合物的化学结构经~1H NMR、~(13)C NMR、质谱和元素分析确证;采用单晶X射线衍射法测定了(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-丙硫醚(1c)的晶体结构.目标化合物体外神经氨酸酶(Neuraminidase, NA, H1N1)抑制活性测试结果表明,大部分化合物1具有较好的NA抑制活性,其中(E)-4-(4-羟基-3-甲氧基苯基亚甲氨基)-5-乙基-4H-1,2,4-三唑-3-乙硫醚(1b)和1c的NA抑制活性最佳,其IC50值分别为(6.86±2.08)和(9.1±1.56)μg/m L.     

6-取代-3-（3，4，5-三甲氧基苯基）-1，2，4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑的合成与生物活性

以3,4,5-三甲氧基苯甲酸为原料,通过4步反应得到4-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-巯基-1,2,4-三唑,再与取代芳酸反应,得到11个6-取代-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑衍生物5a～5k。其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证。初步生物活性测试结果表明部分化合物有一定的杀菌活性。     

顺-1-环己基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮的合成

以取代苄叉氨基环己烷与Dane盐环化制备了23种新的单环β-内酰胺类化合物-顺-1-环己基-3-酰氨基-4-取代苯基-2-氮杂环丁酮. 并测定了合成的氮杂环丁酮类化合物的抗菌活性和抑制β-内酰胺酶的活性.     

6-取代苄硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑类化合物的合成与抑菌活性

以4-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-巯基-1,2,4-三唑为原料,环化得到6-巯基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑再与取代苄氯反应,得到9个6-取代苄硫基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑[3,4-b][1,3,4]噻二唑类衍生物3a～3i.其结构经IR,1H NMR,MS和元素分析确证.初步生物活性测试结果表明部分化合物有一定的杀菌活性.     

6-位修饰的吉非替尼衍生物合成及细胞毒活性研究

以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸为起始原料,经关环,选择性脱甲基,醋酸酐保护,氯代,与3-氯-4-氟苯胺取代,去保护得到关键中间体4-(3-氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-喹唑啉-6-醇.再经过6-位羟基成醚、成酯反应合成了共计23个吉非替尼衍生物.所有目标化合物通过IR,1H NMR,13C NMR,HRMS等结构确证.并采用四甲基偶氮唑盐(MTT)法对所得目标化合物进行了细胞毒活性测试,结果发现部分化合物具有一定的抑制活性,其中化合物7b,7c,7d,8a,8m抑制人非小细胞肺癌细胞(A549)增殖活性和化合物7c,8m抑制人肝癌细胞(Hep G-2)增殖活性与吉非替尼相当.     

2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

海绵放线菌Nocardiopsis dassonvillei OUCMDZ-4534的活性天然产物

拟诺卡氏菌(Nocardiopsisdassonvillei)OUCMDZ-4534分离自西沙贪婪倔海绵(Dysideaavara),其发酵提取物表现出生物碱显色、系列紫外吸收及抑菌和肿瘤细胞毒活性.从其发酵产物中分离到12个化合物.通过质谱(MS)、紫外(UV)、红外光谱(IR)、电子圆二色谱(ECD)、核磁共振(NMR)和化学计算等方法,首次确定了外消旋体1中对映体的绝对构型分别为(3a S,7a S)-3a-羟基-3a,7a-二氢苯并呋喃-2(3H)-酮(1a)和(3a R,7a R)-3a-羟基-3a,7a-二氢苯并呋喃-2(3H)-酮(1b),其它化合物依次被确定为吩嗪(2)、1-羟基吩嗪(3)、1-甲氧基吩嗪(4)、1,6-二羟基吩嗪(5)、1-羟基-6-甲氧基吩嗪(6)、1,6-二羟基吩嗪-5-氧化物(7)、2-(4-甲基-2,6-二羟基-3,5-二氯)苯甲酰基-3-甲氧基-5-羟基苯甲酸甲酯(8)、N-(2-羟基苯基)乙酰胺(9)、N-(2-羟基苯基)苯甲酰胺(10)、(E)-3-(4-羟基)苯丙烯酸(11)和(E)-3-(4-羟基-3-甲氧基)苯丙烯酸(12).化合物1和9分别对A549和K562细胞有选择性抑制作用,半数抑制浓度(IC50)分别为0.47和0.46μmol·L-1;化合物4～8对K562、A549和MCF-7细胞表现出不同程度抑制作用,IC50值在0.02～1.48μmol·L-1之间;化合物11对K562细胞以及化合物12对K562和MCF-7细胞有较强抑制活性, IC50分别为1.14、0.88和0.62μmol·L-1.化合物7和8分别对烟曲霉(Aspergillusfumigates)和交替假单胞菌(Pseudoalteromonasnigrifaciens)有抑制活性,其最小抑菌浓度(MIC)分别为25.00和2.00μg·m L-1.化合物4～6和9还表现出对甲型流感H1N1病毒的抑制活性,IC50分别为0.04、0.15、0.06和0.30 mmol·L-1.     

4(3H)-喹唑啉酮芳胺衍生物的合成及其抗肿瘤活性评价

根据非经典抗叶酸剂的结构特点,将抗肿瘤药效团三甲氧基苯基与4(3H)-喹唑啉酮结构相结合,设计了一系列具有芳胺侧链的4(3H)-喹唑啉酮衍生物。使用适量的卤代烷,在室温下对3．4,5-三甲氧基苯胺进行N-烷基化反应,制得了4种N-取代的3,4,5-三甲氧基苯胺,收率为30．3％～60．6％。将2-甲基-6-溴甲基-4(3H)-喹唑啉酮与3,4,5-三甲氧基苯胺、N-取代的3,4．5-三甲氧基苯胺以及其它芳胺在室温下反应,以30．8％～71．9％的收率合成了目标化合物8a～8m,其结构用ESI-MS、~1H NMR、元素分析或HRMS测试技术进行了表征。采用MTF法测试了化合物8a～8m对人非小细胞肺癌A-549、结肠癌HCT-8和肝癌Bel-7402细胞的体外抗肿瘤活性。结果表明,在5×10~(-6)g/mL质量浓度下所合成的化合物对3种肿瘤细胞的体外生长的抑制率均低于25％。     

N-(1,2,4-三唑)含氟肉桂醛亚胺的合成及生物活性

含氟肉桂醛与4-氨基-5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,4-三唑-3-硫酮(2)缩合生成5-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-取代苯基烯丙亚胺基-1,2,4-三唑-3-硫酮(3),再烷基化为新型含氟肉桂醛1,2,4-三唑亚胺(4).化合物结构经1HNMR,13CNMR,IR以及元素分析确认,并用X-ray单晶衍射测定了化合物4g的晶体结构,证实了分子中两个环外双键N=C和C=C均为E-式构型.初步生物活性测试结果表明,部分化合物具有抗植物病毒活性.