EHMO和模式识别法研究芬太尼衍生物的构效关系

自Hansch等创立QSAR法以来,药物构效关系的研究已获得较大的进展。本文将模式识别法用于芬太尼衍生物构效关系的研究,将该类药物的分子结构看作与生物活性具有对应关系的表现形式——模式,以药物分子结构中有关取代基的多个量子化学参数为数量化的模式向量成分。将已知生物活性的药物作为模式识别训练点,则所得模式识别分类图反映了该类药物的生物活性与其量子化学结构特征参数间的统计学意义的关系。它既可用来探寻高效药物的结构参数,又能预测新设计药物生物活性的等级或类别。     

羟甲芬太尼对映异构体的^1H NMR及立体化学

本文对强效镇痛剂羟甲芬太尼(OMF)八个对映异构体中的其中四个, 即(-)-cis-(3R,4S,2'R)-OMF (1), (+)-cis-(3-R,4S,2'S)-OMF (2),(+)-trans-(3S,4S,2'R)-OMF (3), 和(+)-trans-(3S,4S,2'S)-OMF (4)进行了^1HNMR研究, 归属了所有的共振谱线。对哌啶环质子间偶合常数的分析表明, 所有顺式和反式异构体中的哌啶环都呈现相同的椅式构象。在顺式异构体中3-甲基位于直立键, 而4-N-苯基丙酰胺基位于平伏键, 反式异构体中它们均位于平伏键。讨论了3-甲基和4-N-苯基丙酰胺基的立体取代对NMR的影响, 在顺式异构体中4-N-苯基丙酰胺基的构象相对固定, 而在反式异构体中则较为自由。     

3-甲基芬太尼衍生物的合成、镇痛活性及其与受体亲和力关系的研究

本文报道了3-甲基芬太尼类衍生物的合成及镇痛活性(小鼠,腹腔注射,热板法).化合物7302,即顺-N-[1-(β-羟基-β-苯乙基)-3-甲基-4-哌啶基]-N-丙酰苯胺(3-甲基/4-丙酰苯胺为顺式)为其中最强者(ED₅₀为0.0022毫克/公斤),强度是芬太尼的28倍,即达吗啡6300倍.用高压液相法测定了10个该类化合物的油/水分配系数,它们的log P值在3左右.其镇痛强度和油/水分配系数之间无规律性变化.其中8个化合物的小鼠脑突触浆膜(P_2部分)的受体结合试验表明:受体亲和力和镇痛强度之间具有良好的线性关系(r=0.998).文中证实了该类化合物的镇痛强度主要取决于与受体的结合能力.