R基团筛选技术用于吡啶杂环类mTOR抑制剂的分子设计研究

针对27个吡啶杂环类抑制剂采用Topomer COMFA方法进行了三维定量构效关系分析,新建模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为r2=0.982,q2=0.857,r2pred=0.829,结果表明模型具有良好的预测能力和可信度.采用基于R基团搜索Topomer Search技术对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,获得了6个高活性的新抑制剂分子,其预测活性均优于训练集中活性最高分子.运用Surflex-dock分子对接法研究吡啶杂环类抑制剂与mTOR靶点的作用模式.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,结合分子对接结果,新抑制剂分子为mTOR靶向药物设计提供参考.     

R基团搜索技术用于HIV-1逆转录酶抑制剂的分子设计

本文采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA方法对41个人类免疫缺陷病毒(HIV-1)逆转录酶抑制剂进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得优化模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为0.995、0.859和0.945。采用Topomer Search技术对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,得到R贡献高的基团,以活性最高的13号分子为模板进行过滤得到1个Ra基团和20个Rb基团。并以此设计得到20个新化合物分子,其中有19个化合物的预测活性值高于13号分子。研究结果表明,所建立的Topomer CoMFA模型具有良好的稳定性和预测能力,基于R基团的Topomer Search技术可以有效筛选并设计出新的HIV-1逆转录酶抑制剂,为抗艾滋病新药设计提供了理论依据。     

R基团搜索技术用于硼酸三肽蛋白酶体抑制剂的分子设计

本文采用Topomer CoMFA对44个Tyropeptin硼酸三肽类蛋白酶体抑制剂进行三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。所得最优模型的拟合、交互验证、及外部验证的复相关系数分别为0.983、0.651、0.963。采用Topomer search对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,得到具有特定活性贡献的R基团,以活性最高的分子为模板过滤,得到7个R1和5个R2基团。并以此设计得到活性优于模板分子的20个新化合物。结果表明,所建立的Topomer CoMFA模型具有良好的稳定性和预测能力,基于R集团的Topomer search技术可以有效筛选,并为设计出新的蛋白酶体抑制剂提供理论依据。     

分子对接技术用于马来酰亚胺类GSK-3α抑制剂的作用特征分析

糖原合酶激酶-3α(GSK-3α)是治疗阿尔兹海默症(AD)的关键靶点之一.采用基于R基团的搜索组合分子对接研究了GSK-3α抑制剂的作用特征.以45个马来酰亚胺类GSK-3α抑制剂分子为训练集,采用Topomer CoMFA建立3D-QSAR模型,其拟合与留一法交互验证的复相关系数和标准差分别为r2=0.797,SD=0.210,q2cv=0.611,SDcv=0.280,对22个测试集样本外部预测的复相关系数与标准差分别为r2pred=0.703,SDpred=0.213.以Topomer Search搜索技术设计了25个理论上具有更高活性的新型分子.分子对接对比研究表明,新设计的分子与建模样本同GSK-3α的作用位点具有类似的作用特征,且与对比文献一致.该研究为AD治疗的分子设计与研发提供了新的思路.     

HIV-1逆转录酶抑制剂的3D-QSAR研究及分子设计

采用Topomer Co MFA方法对24个二芳基苯胺衍生物进行三维定量构效关系研究,建立了3DQSAR模型,所得优化模型的非交叉相关系数、交互验证系数以及外部验证的复相关系数分别为0.928,0.654和0.940,结果表明该模型具有良好的稳定性和预测能力。采用分子对接技术对药物与受体的作用机制进行了研究,结果显示,药物与HIV-1逆转录酶的LYS172,GLU138,LYS101等位点作用明显。运用这些信息进行分子设计,在理论上获得了一些具有较高活性的新的二芳基苯胺类抗艾滋病药物,该QSAR的研究结果可为新药合成提供理论参考。     

类黄酮抑制 IP6Ks 的3D-QSAR 研究

采用基于R基团搜索技术的Topomer CoMFA建立了14个类黄酮类肌醇六磷酸激酶抑制剂的3D-QSAR模型,研究了类黄酮化合物对肌醇六磷酸激酶(IP6Ks)活性的抑制作用.该模型的主成分数为3,拟合与留一法交互验证的复相关系数以及F检验值分别为q~2=0.842,q_(st)~2=0.26;r~2=0.965,r_(st)~2=0.12;F=91.519.在此基础上通过Topomer Search进行分子片段筛选,对化合物8,14和6进行重新拼接设计,其预测活性可以分别提高12.76倍、9.27倍和62%.运用Surflex-dock分子对接法研究了实验数据中活性最高的化合物6和活性最低的化合物10与IP6Ks的PDB结构的作用机制,发现并验证了之前所建立的Topomer CoMFA模型构效关系分析研究的结果,进一步阐明了化合物6抑制活性更高的原因.结果表明,在类黄酮分子结构的C(5),C(7)和C(4′)位上,取代基团的大小和静电性质对其抑制活性产生重要的影响.本研究可能对以天然产物设计和合成具有更好生物活性的IP6Ks抑制剂具有指导作用.     

含磷嘧啶类CDK9抑制剂的分子对接、3D-QSAR和分子动力学模拟

选取64个具有潜力的含磷嘧啶类细胞周期依赖性蛋白激酶(CDK9)小分子抑制剂,采用分子对接方法研究了该类小分子与CDK9的结合作用,结果表明,分子构象、氢键形成、疏水性和氨基酸残基Cys106在此类抑制剂与CDK9的结合过程中具有重要作用.在配体叠合的基础上,运用比较分子力场分析(Co MFA)、比较分子相似性指数分析(Co MSIA)和Topomer Co MFA(T-COMFA)研究了分子结构与抑制活性的关系,发现由训练集立体场、静电场和疏水场组合的Co MSIA模型为最优模型,其内部交叉验证相关系数(Q2=0.557)、非交叉验证相关系数(R2=0.959)和外部预测相关系数(r2=0.863)具有统计学意义,该模型的三维等值线图直观显示了化合物的活性与其三维结构的关系.根据这些结果设计了10个具有新结构的含磷嘧啶类化合物,分子对接和分子动力学模拟结果表明,新化合物和CDK9的结合模式与原化合物64相同,自由能分析从理论上证明了新化合物64d的CDK9抑制活性优于化合物64,并且显示含磷基团与残基Asp109的静电场能在化合物与CDK9作用过程中有重要作用.     

磺酰脲类乙酰羟基酸合成酶抑制剂的拓扑物比较分子力场分析

磺酰脲类除草剂是一类高选择性、广谱、低毒的化合物,在世界范围内得到了广泛的应用。本文采用拓扑物比较分子力场分析(Topomer-CoMFA)对75个磺酰脲类化合物与植物源野生型拟南芥AHAS酶的离体相互作用进行了三维定量构效关系研究,构建了Topomer CoMFA模型,该模型具有较强的预测能力(交叉验证相关系数q2为0.890,非交叉验证相关系数r2为0.967)。此模型对测试集的10个化合物的pKi值进行预测,其预测值与实际值基本一致。     

R基团搜索技术用于PTH类Tau蛋白抑制剂的分子设计

对26个PTH类Tau蛋白抑制剂进行了Topomer CoMFA研究, 建立了拟合及预测能力良好的Topomer CoMFA模型, 获得的模型拟合、 交互验证及外部预测的复相关系数分别为0.976, 0.603和0.795, 估计标准偏差和Fisher验证值F分别为0.110和115.778. 使用ZINC化合物数据集作为结构片段源, 通过三维定量构效关系(3D-QSAR)模型搜索具有特定活性贡献的R基团. 以样本中活性最高的1号分子过滤, R₁和R₂贡献值均提高了20%的片段分别有9个与2个. 以此交替取代1号样本的R₁与R₂, 得到18个新颖化合物并预测其活性, 其中的15个预测活性值优于模板分子. 研究结果表明, Topomer search可有效地用于分子设计, 所设计的分子为阿尔茨海默病(AD)药物的研发提供了新的候选物.     

磺酰脲类乙酰羟基酸合成酶抑制剂Topomer CoMFA研究

磺酰脲类除草剂是一类高选择性、广谱、低毒的化合物,在世界范围内得到了广泛的应用。本文采用易位体-比较分子力场法（Topomer CoMFA）对75个磺酰脲类化合物与植物源野生型拟南芥AHAS酶的离体相互作用进行了三维定量构效关系研究,快速准确地构建了Topomer CoMFA模型,该模型具有较强的预测能力（交叉验证相关系数q2为0.890,非交叉验证相关系数r2为0.967）。此模型对测试集的10个化合物的pKi值进行预测,其预测值与实际值一致。