R基团筛选技术用于吡啶杂环类mTOR抑制剂的分子设计研究

针对27个吡啶杂环类抑制剂采用Topomer COMFA方法进行了三维定量构效关系分析,新建模型的拟合、交互验证及外部验证的复相关系数分别为r2=0.982,q2=0.857,r2pred=0.829,结果表明模型具有良好的预测能力和可信度.采用基于R基团搜索Topomer Search技术对ZINC数据库进行R基团的虚拟筛选,获得了6个高活性的新抑制剂分子,其预测活性均优于训练集中活性最高分子.运用Surflex-dock分子对接法研究吡啶杂环类抑制剂与mTOR靶点的作用模式.研究结果表明,Topomer search可有效地用于分子设计,结合分子对接结果,新抑制剂分子为mTOR靶向药物设计提供参考.     

不同电荷场优化咪唑并吡啶类VEGFR-2抑制剂的三维定量构效关系研究

运用不同电荷场优化咪唑并吡啶类VEGFR-2抑制剂,挑选出最优电荷场Gasteiger-Marsili,用COMFA和CoMSIA两种方法建立3D-QSAR模型,以分析化合物结构与分子活性之间的关系。COMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数分别为q2=0.673和q2=0.612,拟合验证系数分别为r~2=0.891和r~2=0.973,外部验证复相关系数分别为r2 pred=0.669和r2 pred=0.658,结果表明两种模型都有良好的可信度和预测能力。COMFA和CoMSIA模型在三维等视图上相互对照和验证,得到的结论与分子对接结果一致,确立了分子结构对抑制剂活性影响的具体作用方式,对指导药物的设计与改造,新VEGFR-2抑制剂的合成提供参考。