一种大环类双核非离子型磁共振对比剂的合成及弛豫性能(英文)

磁共振成像技术被广泛应用于诊断医学和软组织成像,而磁共振对比剂有助于提高成像对比度.报道了一种基于钆-DOTA-酰肼结构(DOTA=1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)的新型双核非离子型磁共振对比剂(Gd-DOTAH)2-SBDC的设计、合成及弛豫性能.在0.5 T磁场下,测得其纵向弛豫率为每分子10.6 L·mmol~(-1)·s~(-1)或5.3L·mmol~(-1)·Gd~(-1)·s~(-1),高于目前临床使用的单核大环对比剂钆-DOTA.体外磁共振成像研究显示该磁共振对比剂具有提高诊断灵敏度和准确度的特点.同时,该对比剂分子中含有能与髓鞘特异性结合的二苯乙烯结构,具有成为髓鞘靶向磁共振对比剂的应用潜力.另外,探讨了该对比剂的两条合成路线(A和B),总收率分别为70%和75%.综合考虑适用性,合成路线B更优.     

一类肝靶向含钆大环磁共振对比剂的设计、制备与性能表征

肝靶向磁共振对比剂有助于肝细胞癌的早期诊断, 目前临床使用的线性对比剂存在导致病人肾源性系统性纤维化和钆离子沉积的风险. 本工作设计制备了一类含有乙氧芳基或甲氧苯基亲脂性基团、以DOTA-酰肼(DOTA: 1,4,7,10-tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraacetic acid)为Gd³⁺离子螯合基团的大环类磁共振对比剂. 0.5 T磁场下测得其纵向弛豫率r₁值介于3.7~5.4 L•mmol^-1•s^-1, 优于临床使用对比剂Gd-DOTA, 弛豫率最高的为对比剂7h (Gd-DOTAH-EOPEI) (EOPEI: 1-(4-ethoxyphenyl)ethanimine), 略高于临床使用肝靶向对比剂Gd-EOB-DTPA (EOB: ethoxybenzyl; DTPA: diethylenetriaminepentaacetic acid), 比我们前期制得的肝靶向磁共振对比剂5d提高了约15%. 动物活体体内肝靶向磁共振成像研究显示, 所制备对比剂7b、7g和7h具有作为肝靶向磁共振对比剂的应用潜力. 结合弛豫率和活体体内成像数据, 筛选出了先导化合物7h.     

微波辐射技术在1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸合成中的应用

应用微波技术合成了1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸的关键中间体———1,4,7,10-四氮杂环十二烷盐酸盐。与传统的实验方法相比,该方法反应时间缩短了4 000倍且收率从70%增至88%。     

1,4,7,10-四氮杂环十二烷:有前途的储氢媒介

运用密度泛函理论(DFT)的B3LYP方法对常见的大环胺类化合物1,4,7,10-四氮杂环十二烷(cyclen)进行结构优化;进而分析了其前线分子轨道和自然键轨道布居(NBO),并确定了吸附的活性点.通过在cyclen的活性点周围放置H2,研究了其储氢性能.结果表明,1,4,7,10-四氮杂环十二烷是一种很有前途的储氢...     

4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼的微波合成

以轮环藤宁为起始原料,依次与溴乙酸叔丁酯,溴乙酸乙酯和水合肼反应合成了一种核磁共振对比剂螯合前体--4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1-乙酰肼（4）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, FT-IR和MS(ESI)表征。研究了溶剂、水合肼用量、微波功率和反应时间对4收率的影响。结果表明：乙醇为溶剂,水合肼10 eq.,于400 W微波反应10 min, 4（粉末固体）收率90%。     

两种具有高弛豫率的双核非离子型磁共振对比剂（英文）

磁共振成像技术被广泛应用于诊断医学和软组织成像,而磁共振对比剂有助于提高成像对比度.报道了两种基于钆-DOTA-酰肼结构的新型双核非离子型磁共振对比剂[(Gd-DOTAH)2-DYMB和(Gd-DOTAH)2-DYMBP]的设计、合成及弛豫性能.在0.5 T磁场下,测得其纵向弛豫率分别为每分子11.4和11.7 L·mmol~(-1)·s~(-1)或5.7和5.9 L·mmol~(-1)·Gd~(-1)·s~(-1),高于目前临床使用的单核大环对比剂钆-DOTA.体外磁共振成像研究显示该两种磁共振对比剂具有提高诊断灵敏度和准确度的应用潜力.     

N,N′,N",N"'-四对甲苯磺酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的微波常压快速水解

N,N′,N",N"'-四对甲苯磺酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷是Atkins法合成1,4,7,10-四氮杂环十二烷的关键中间体,但其水解脱磺酰基比较困难,常规水解一般需要采用96%～98%硫酸在140℃左右加热2～3 d.报道了一种微波促进快速水解法,即在稍加改装或未改装的家用微波炉中,采用95%～98%硫酸,控制火力2～5档,全对甲苯磺酰化全氮冠醚仅需50～120s即可完成水解,比常规加热水解所需时间缩短约3000～8000倍,浓硫酸用量也比常规加热水解少,收率较常规水解高.     

N,N′,N″,N''''''''''''-四对甲苯磺酰1,4,7,10-四氮杂环十二烷的微波常压快速水解

N ,N′ ,N″ ,N 四对甲苯磺酰 1,4,7,10 四氮杂环十二烷是Atkins法合成 1,4,7,10 四氮杂环十二烷的关键中间体 ,但其水解脱磺酰基比较困难 ,常规水解一般需要采用 96%～ 98%硫酸在 14 0℃左右加热 2～ 3d .报道了一种微波促进快速水解法 ,即在稍加改装或未改装的家用微波炉中 ,采用 95 %～ 98%硫酸 ,控制火力 2～ 5档 ,全对甲苯磺酰化全氮冠醚仅需5 0～ 12 0s即可完成水解 ,比常规加热水解所需时间缩短约 3 0 0 0～ 80 0 0倍 ,浓硫酸用量也比常规加热水解少 ,收率较常规水解高 .     

新型生物相容性大分子磁共振成像造影剂的性质研究

将天冬氨酸与亮氨酸反应,合成了天冬氨酸-亮氨酸共聚物(PL),通过乙二胺将钆-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(Gd-DOTA)连接到PL上,制备了大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd,通过核磁碳谱、凝胶色谱等方法对其结构进行了表征,利用细胞毒性实验、溶血性实验、体外弛豫效率测定以及体内动物磁共振成像等方法对其性能进行了评估。研究表明,PL-A2-DOTA-Gd的细胞毒性远低于临床应用的造影剂Gd-DOTA,且其弛豫效率(15.3 L/(mmol·s))是Gd-DOTA(5.8 L/(mmol·s))的2.6倍。大分子磁共振成像造影剂PL-A2-DOTA-Gd具有良好的血液相容性,对昆明小鼠的肝脏信号的增强效果约为Gd-DOTA的3.1倍,且能在较长时间内保持良好稳定的增强效果。     

1,4,7,10-四氮杂环十二院的合成研究

多氮杂环化合物及其衍生物近年来愈来愈显示出其重要而广泛的用途,譬如：可作为人体内结石的清除药物［‘·’j,作为MnSOD的模拟物可抑制心肌缺血性再灌注引起的损伤［’j,且具有抗爱滋病活性等;尤其是在制造磁共振成像（MRI）、X射线CT、超声成像等医学影像技术的造影剂以及恶性肿瘤的放射性治疗药物方面［‘－’‘,多氨杂环烷烃特别是1,4,7,10一四氮染环十二烷（Cyclen,环楞胺）及其衍生物显示出极其重要的应用价值．多氨杂环烷烃及其衍生物可因具体情况有不同的合成方法,环楞胺最初由乙二胶二乙酸氯与乙二胺在高度稀释条…     

偶联剂2-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸的合成工艺改进

以对硝基苯丙氨酸和乙二胺为原料,经酯化、胺解、成环、烷基化、还原、取代等反应合成了目标产物2-(4-异硫氰基苄基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷四乙酸(p-SCN-Bz-DOTA),总产率为10.4%。反应中使用NaBH4/BF3体系代替甲硼烷作为还原剂,提高了操作过程的安全性;使用溴乙酸叔丁酯代替溴乙酸作为烷基化试剂,提高了烷基化的反应产率,而且避免了使用制备型高效液相色谱,降低了合成成本。     

1,4,7,10—四氮杂环十二烷的制备

N,N′,N″—三(对—甲苯磺酰基)二亚乙基三胺与氢化钠反应生成二钠盐,然后与N,O,O'—三(对—甲苯磺酰基)双(2—羟乙基)胺进行缩合环化反应,得N—对甲苯磺酰化的四氮杂环十二烷。在浓H_2SO_4作用下,脱去对—甲苯磺酰基,最后得到了1,4,7,10—四氮杂环十二烷,总得率为44％。     

1-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷镧配合物的合成及晶体结构

合成了1-甲基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(L)配体。在乙腈中培养了La(L)(CH_3CN)-(H_2O)(CF_3SO_3)_3配合物单晶,测定了其红外光谱和质子核磁共振谱。用X射线衍射方法测定了配合物的晶体结构,该晶体属于单斜晶系,P2_1/n空间群,a=0.9700(2)nm,b=1.5966(2)nm,c=1.9085(1)nm,β=104.71(3)°,V=2.8588(50)nm~3。配合物中镧为9配位,其配位多面体为扭曲的单帽四方反棱柱体。     

N,N',N",N"'-四对甲苯碘酰-1，4，7，10-四氮杂环十二烷的微小常压快速水解

N,N',N",N"'-四对甲苯磺酰-1,4,7,10-四氮杂环十二烷是Atkins法合成1, 4,7,10-四氮杂环十二烷的关键中间体,但其水解脱磺酰基比较困难,常规水解 一般需要采用96%-98%硫酸在140 ℃左右加热2-3d。报道了一种微波促进快速水解 法,即在稍加改装或未改装的家用微波炉中,采用95%-98%硫酸,控制火力2-5档, 全对甲苯碘酰化全氮冠醚仅需50-120 s即可完成水解,比常规加热水解所需时间缩 短约3000-8000倍,浓硫酸用量也比常规加热水解少,收率较常规水解高。     

1,4,7,10-四氮杂环十二烷合钴与牛血清白蛋白的相互作用

利用荧光光谱法,研究了1,4,7,10-四氮杂环十二烷合钴（Cyclen-Co(Ⅱ)）配合物与牛血清白蛋白（BSA）的相互作用,用Stern-Volmer和Lineweaver Burk方程确定了其荧光猝灭机理为静态猝灭,计算得到了在不同温度和pH值条件下以及在聚氧乙烯（23）月桂醇醚（Brij35）、十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）、十二烷基硫酸钠（SDS）3种表面活性剂胶束溶液中,Cyclen-Co(Ⅱ)和BSA作用的结合点位数、结合常数和热力学参数,研究结果表明,其作用力主要为氢键和范德华力。     

1,4,7,10-四氮杂环十二烷配体的夹心型双核Mn配合物[Mn_2(cyclen)_2(μ-O)_2](ClO_4)_3·4H_2O的量子化学研究

[Mn2(cyclen)2(μ-O)2](ClO4)3.4 H2O(cyclen=1,4,7,10-四氮杂环十二烷)是一种新型的Mn(Ⅲ/Ⅳ)混合价双核配合物.为了了解其详细的结构信息,在其晶体结构基础上进行了量子化学研究;同时在相同水平上计算了优化结构的前沿分子轨道及自然电荷分布.结果表明,采用B3LYP/6-31G(d)方法对其结构进行优化,优化结果与实验结果吻合良好.     

Synthesis and Crystal Structure of 1,4,7,10-Tetrakis （2-（（4-hydroxy）phenoxy）ethyl）-1,4,7,10- tetraazacyclododecane

A novel molecule tetra-N-alkylation of cyclen （1,4,7,10-tetraazacyclododecane）, 1,4,7,10-tetrakis（2-（（4-hydroxy）phenoxy）ethyl）-1,4,7,10-tetraazacyclododecane 2, was synthesized and structurally characterized by single-crystal X-ray diffraction. The molecule turned into chiral helical compound crystals grown from EtOH by slow diffusion at room temperature and three of the four hydroquinone groups of the benzene ring formed a g-electron-rich cavity by C-H…π stacking interaction. The crystal belongs to the monoclinic system, space group P21/C with a = 13.9192（9）, b = 13.2871（6）, c = 22.1894（15）A^°, β = 91.4600（10）°, V = 4102.5（4）A^°3, Z = 4, Dc = 1.219 g/cm^3, C40H52N4O8, Mr = 752.89, F（000） = 1616,μ = 0.088 mm^-1, MoKa radiation （λ = 0.71073）, R = 0.0578 and wR = 0.1389 for 5588 observed reflections with I 〉 2σ（I）. Moreover, compound 2 was characterized with ^1H NMR, ^13C NMR, IR spectra and MS.     

2-(对羟基苯氧基)乙基取代的Cyclen的合成和结构研究

在酸性条件下(pH＝2～3), 1,4,7,10-四氮杂环十二烷(Cyclen)和氯甲酸苄酯反应, 得到高选择性1,7-二保护Cyclen衍生物1,7-二(苄氧基羰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(4), 然后在二异丙基乙胺作用下和化合物1-苄氧基-4-(2-溴乙氧基)苯(2)一锅法有效合成了中间体1,7-二(2-对苄氧基苯氧基)乙基-4,10-二(苄氧基羰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(5)和4-(2-对苄氧基苯氧基)乙基-1,7-二(苄氧基羰基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(6), 在乙醇溶液中经Pd/C催化氢解得到两种新型的用取代苯酚基修饰的Cyclen衍生物1,7-二(2-对羟基苯氧基)乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(7)和1-(2-对羟基苯氧基)乙基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷(8), 其结构经¹H NMR, IR和MS确证. 用单晶X射线衍射法测定了化合物7的晶体结构, 晶体属单斜晶系, C2/c空间群, 晶胞参数a＝2.4145(6) nm, b＝1.6012(4) nm, c＝1.6632(4) nm, α＝γ＝90°, β＝120.360(3)°, V＝5.5486(6) nm³, Z＝8, D_c＝1.146 g/cm³, F(000)＝2056, μ＝0.082 mm^－1, R＝0.0853, wR＝0.2331 [I＞2σ(I)].     

Synthesis and Crystal Structure of 1,4,7,10-Tetrakis-（2-（2,3-difluorophenyl）-ethyl）-1,4,7,10-tetraazacyclododecane

The new compound 1,4,7,10-tetrakis-(2-(2,3-difluorophenyl) ethyl) -1,4,7,10-tetra-zacyclododecane 2 has been synthesized and structurally characterized by single-crystal X-ray diffraction. The molecule turned into diamond crystals grown from CH3CN by slow diffusion at room temperature. It crystallizes in the triclinic system,space group P1 with a = 9.543(2) ,b = 10.507(3) ,c = 10.734(3) ,α = 60.979(3) ,β = 81.870(4) ,γ = 84.279(4) o,V = 931.1(4) 3,Z = 1,Dc = 1.307 g/cm3,C40H44F8N4,Mr = 732.79,F(000) = 384,μ = 0.105 mm-1,T = 296(2) K,MoKa radiation(λ = 0.71073) ,R = 0.0494 and wR = 0.0989 for 1589 observed reflections with I > 2σ(I) . Hydrogen bonds and C-H···π stacking interactions in 2 contribute to a supramolecular structure. Moreover,compound 2 has been determined by 1H NMR,13C NMR,MS,IR spectra and elemental analysis.     

苯并咪唑大环四胺金属配合物的超分子识别与催化水解作用

以1,4,7,10-四氮杂环十二烷(Cyclen)为原料合成了一种新型苯并咪唑大环四胺Zn(Ⅱ)配合物,目标化合物经1H NMR,质谱,元素分析等表征.用紫外光谱法研究了配合物对核苷等的超分子识别作用和对α-吡啶甲酸对硝基苯酚酯(PNPP)的催化水解作用.结果表明配合物与核苷等客体以1∶ 1或1∶ 2形式形成超分子化合物,其中对脱氧鸟嘌呤核苷(2'-Deoxyguanosine,dG)的识别作用最强 (K=31917 dm3·mol-1);对PNPP的催化水解是其在自然条件下水解速率的25倍.