“精准医疗”背景下的分子靶向药物研究——精准药物设计策略浅析

如何实现对肿瘤、病毒感染等严重危害人类健康的疾病的精准治疗是当前医学界的难题和研究热点。随着"精准医疗"计划的启动,当代药物设计也随之进入"精准"靶向药物分子设计时代。基于靶标结构的合理药物设计及特异性的药物递送系统是当代精准药物设计的重要方面。靶标-配体精准相互作用为基于靶标的合理药物设计奠定了理论基础;精准"制导"化学合成方法学的研究为药物合成提供了强有力的工具;灵敏、准确分子探针的研究为当代化学生物学及发现特异性的药物递送系统提供有效的辅助手段。本文从以上几方面,从药物化学的视角综述了"精准医疗"背景下的分子靶向诊疗药物研究。     

氟原子在药物分子设计中的应用

含氟药物在临床治疗药物中占有相当比重.将氟原子或含氟基团引入到小分子药物中,是药物化学结构改造的重要研究策略之一.综述了氟原子在药物分子设计中的应用,氟原子或含氟基团的引入可以调节药物小分子的物理化学特性,改变小分子的药代动力学性质,提高药物的生物利用度;通过影响化合物的构象,增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性;通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.     

活性导向的化学探针在氨基酸反应活性表征中的应用进展

原创药物的研制得益于蛋白质新靶标的发现,而新靶标的发现依赖于高可信度、高通量的药物-蛋白质相互作用分析方法。蛋白质作为生命功能的执行者,其表达量、空间定位与结构差异直接影响药效的发挥。目前,超过85%的蛋白质尚被认为是无法成药的,主要原因是缺少药物分子靶向的空腔以及相应的反应活性位点。因此,基于蛋白质组学层次实现对氨基酸反应活性位点的表征成为原创共价靶向药物设计的关键,也是克服难以成药靶标蛋白问题的关键。近年来,质谱技术的飞速发展极大地推动了基于蛋白质组学技术的药物-靶蛋白相互作用研究。其中基于活性的蛋白质组分析(ABPP)策略是利用活性位点导向的化学探针分子在复杂样品中实现功能状态酶和药物靶标等蛋白质的检测。基于化学探针的开发和质谱定量技术的发展,ABPP技术在氨基酸反应活性表征研究中展现出重要的应用潜力,将助力于药物新靶标的发现和药物先导化合物的开发。ABPP策略主要基于蛋白质的活性特征进行富集,活性探针作为ABPP策略的核心,近年来取得了飞速进展。该文回顾了ABPP策略的发展历程,重点介绍基于广谱活性探针的ABPP技术在多种氨基酸反应活性筛选领域的研究进展,并对其在药物靶点发现中...     

药物-靶标网络的节点角色表征

基于系统生物学的方法对药物及其蛋白质靶标进行网络化的系统研究将有助于我们从生物信息学的角度来理解药物研发的现况.     

基于配体结构的Grb2-SH2抑制剂的结构优化:更高的活性、更少的电荷、更低的肽性

生长因子受体结合蛋白2(Grb2)在致癌基因Ras活化的信号传导通路中起着关键作用,目前被广泛认为是抗肿瘤药物设计的优秀靶标.对Grb2-SH2抑制剂的研究进展进行了综述,主要针对关键残基磷酸酪氨酸的高电荷性和多肽结构的低生物相容性两个缺陷,基于天然配体与Grb2-SH2相互作用的结构特征,围绕提高活性和简化结构开展的系统构效关系和合理结构优化研究,为进一步开发磷酸酪氨酸介导的Grb2-SH2抑制剂成为新型抗肿瘤药物提供结构和理论基础.     

原卟啉原Ⅸ的构象分析

在合理药物设计方法中,当靶标酶的三维结构未知时,对其底物进行构象分析,特别是确定其活性构象,对阐明靶标酶活性中心的空间形状和作用位点具有十分重要的意义.我们曾利用距离比较法确定了原卟啉原氧化酶的底物-原卟啉原Ⅸ的活性构象,本文从构象分析的角度对4种不同构象的原卟啉原Ⅸ分子与二苯醚类分子的晶体学构象进行了几何参数的比较和分析,结果进一步证实了距离比较法所确定的活性构象更为可靠.     

氰基在药物分子设计中的应用

含氰基药物在临床治疗药物中占有相当比重.将氰基基团引入到小分子药物中是药物化学结构改造的重要研究策略之一.综述了氰基在药物分子设计中的应用,氰基的引入可以调节小分子药物的物理化学特性,改变小分子的药代动力学性质,提高药物的生物利用度;通过氢键相互作用、共价相互作用、偶极相互作用以及π-π相互作用增强配体与靶标蛋白的相互结合能力以及对其它靶标蛋白的选择性;同时,氰基是羰基、卤素等多种官能团的生物电子等排体;将氰基引入到药物小分子当中,可以通过阻断易代谢位点进而提高药物代谢稳定性等.     

基于网络链路预测的药物分子重定位研究

传统的药物开发模式成本高、周期长、风险大。药物重定位方法(旧药新用)能挖掘已知药物分子的新功能,探寻其新的适用范围,该策略可降低开发风险,提高研发效率。随着药物实验数据的积累和高效计算方法的涌现,多种药物重定位方案被应用于药物设计中,为药物合成试验提供指导。本文提出一种基于链路预测算法的药物重定位方法。利用药物分子-靶标蛋白相互作用网络的结构信息,推断部分化学信息不明确的小分子和蛋白质间的关联性。结果表明,该方法在不同的数据集上均有较好的预测效果,有助于挖掘现存药物分子新功能研究的开展。     

高通量蛋白质结晶及其在药物设计中的应用

针对靶标蛋白质的小分子药物研究中,蛋白质的三维结构起到了非常重要的作用.最近高通量蛋白质结晶的快速发展为蛋白质结构的快速确定和药物先导的发现提供了许多新的机会.本文综述了高通量蛋白质结晶及其在新药设计中应用的最新进展。     

生物合理设计光系统Ⅱ抑制剂研究(Ⅵ)——2-氰基-3-甲硫基-3-烷氨(苄氨)基丙烯酸乙酯的合成及其Hill反应抑制活性

选择光合作用作为除草剂的作用靶标是当今世界创制无公害农药的需要 .近年来 ,Deisenhofer等 [1]采用 X射线衍射法成功地解析了紫色菌光合作用中电子传递系统有关蛋白的立体结构 ,这一研究成果使得基于受体模型设计新型光合作用抑制剂具有希望 .这种借鉴分子生物学的成果 ,合理设计新型抑制光合作用除草剂的方法与传统的设计合成新药完全不同 ,它更有希望在较短的时间内取得突破性进展 ,得到高活性化合物 ,该领域已成为当今世界研究的热点 .研究结果表明 ,光合作用电子传递抑制剂大多作用于同一靶标光合作用 PS 中质体醌 QB结合部位 [2 ]…     

Quantitative microfluidic biomolecular analysis for systems biology and medicine

In the postgenome era, biology and medicine are rapidly evolving towards quantitative and systems studies of complex biological systems. Emerging breakthroughs in microfluidic technologies and innovative applications are transforming systems biology by offering new capabilities to address the challenges in many areas, such as single-cell genomics, gene regulation networks, and pathology. In this review, we focus on recent progress in microfluidic technology from the perspective of its applications to promoting quantitative and systems biomolecular analysis in biology and medicine.     

Rice proteomics: current status and future perspectives

Rice, the first cereal crop genome to be decoded, has attracted the attention of researchers worldwide because of its immense socio-economic impact on human existence. With the availability of the draft genome sequence of two major types, japonica- and indica-rice, "rice proteomics" has entered into the era of functional genomics. Although during the last decade an important but limited progress (mainly construction of protein datafiles) has been made in the field of rice proteomics, it is only recently that dedicated research groups have taken this challenge to systematically analyze the rice proteome at the cell (and organelle), tissue, and whole plant level. Important gains achieved by the accelerated technological progress in protein separation and identification will help in going beyond the simple cataloguing of rice proteins in realistic terms. In this review, we discuss the progress made in the field of rice proteomics to date and dwell upon the future direction/problems/approaches towards defining the rice proteome.     

喹啉衍生物锌离子荧光传感器*

本文综述了近年来用于锌离子检测的喹啉衍生物荧光传感器的研究进展,介绍了基于喹啉、8-羟基喹啉和8-氨基喹啉合成的锌离子荧光传感器的结构和设计原理,概述了锌离子对喹啉衍生物荧光传感器光学性能的影响,分析了喹啉衍生物锌离子荧光传感器在检测过程中的优点及其实际应用价值,并展望了这类锌离子荧光传感器的研究和发展方向。     

Extrapolation of Laboratory Reaction Kinetic Data for Relief Vent Design in the Case of a Heterogeneous Runaway Reaction

The relief area sizing of safety devices in the case of a postulated thermal runaway condition requires reaction kinetic data, usually measured in dedicated adiabatic calorimeters. In the course of the design, it is then assumed that the same reaction kinetic data prevail on the laboratory and production scale. This assumption seems to be valid in the case of homogeneous reaction systems. In contrast to this the results of experiments with a heterogeneous system have shown that the stirring intensity and the reactor size have a considerable influence on the reaction progress.This revised version was published online in November 2005 with corrections to the Cover Date.     

Understanding and Designing Thermally Activated Delayed Fluorescence Emitters: Beyond the Energy Gap Approximation

In this article recent progress in the development of molecules exhibiting Thermally Activated Delayed Fluorescence (TADF) is discussed with a particular focus upon their application as emitters in highly efficient organic light emitting diodes (OLEDs). The key aspects controlling the desirable functional properties, e. g. fast intersystem crossing, high radiative rate and unity quantum yield, are introduced with a particular focus upon the competition between the key requirements needed to achieve high performance OLEDs. The design rules required for organic and metal organic materials are discussed, and the correlation between them outlined. Recent progress towards understanding the influence of the interaction between a molecule and its environment are explained as is the role of the mechanism for excited state formation in OLEDs. Finally, all of these aspects are combined to discuss the ability to implement high level design rules for achieving higher quality materials for commercial applications. This article highlights the significant progress that has been made in recent years, but also outlines the significant challenges which persist to achieve a full understanding of the TADF mechanism and improve the stability and performance of these materials.     

聚合物离子凝胶的研究进展

聚合物离子凝胶由聚合物网络封装离子液体而构成,通过调节离子液体和聚合物网络的特性,使其不仅具有高离子电导率、不可燃性和热、化学和电化学稳定性,而且具有高柔韧性和力学性能,近年来在离子皮肤、软机器人和柔性可穿戴系统等领域发展迅速。本文对近三年来聚合物基离子凝胶的结构设计特点、性能特性及其发展现状进行综述,分析和评述了聚合物结构对离子凝胶功能的影响机制,并对聚合物离子凝胶的未来发展进行了展望。     

双金属纳米材料与催化

双金属纳米材料作为工业上少见的一类催化剂材料,在合成过程中可通过对其组成、结构晶粒大小尺寸的调控,实现其催化性能的合理调控,因此,近年来备受催化材料化学领域科技工作者的广泛关注.随着纳米材料调控合成方面的技术进步,具有均一小尺寸可控结构的纳米材料对于制备高效催化剂材料和研究催化反应机理具有重要的意义.结合纳米技术探索开发设计新型的双金属纳米催化剂材料颇具挑战性.本文围绕双金属纳米催化剂的合成、结构及其相关催化性能,从不同的双金属纳米催化剂出发,对催化剂的性能提高、催化机理研究的若干问题和分析手段及方法在催化研究中的进展发表一点初浅认识.     

Substrate-based design of the first class of angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) inhibitors

Angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) is a recently identified zinc metalloprotease with carboxypeptidase activity that was identified using our genomics platform. We implemented a rational design approach to identify potent and selective ACE2 inhibitors. To this end, picomolar inhibitors of ACE2 were designed and synthesized.     

Emergent strategies for inverse molecular design

Molecular design is essential and ubiquitous in chemistry, physics, biology, and material science. The immense space of available candidate molecules requires novel optimization strategies and algorithms for exploring the space and achieving efficient and effective molecular design. This paper summarizes the current progress toward developing practical theoretical optimization schemes for molecular design. In particular, we emphasize emergent strategies for inverse molecular design. Several representative design examples, based on recently developed strategies, are described to demonstrate the principles of inverse molecular design.