近红外二区有机小分子荧光探针

荧光成像凭借灵敏度高、特异性强等诸多优势在重大疾病的诊疗领域发挥着重要作用.然而传统的近红外一区（NIR-I,700~900 nm）荧光成像存在组织穿透性差等问题,限制了其临床应用.近红外二区（NIR-II,1000~1700 nm）荧光成像可以极大地减弱生物组织对光的吸收、散射和自发荧光,从而显著提升成像深度及成像效果.在众多NIR-II荧光探针中,有机小分子由于具有毒性低、代谢快等优点正成为该领域的研究热点.作者以近年来NIR-II有机小分子荧光探针的发展为主体,概括了提升探针荧光量子产率的策略,分别就可激活型、多模态成像型和诊疗一体化型NIR-II荧光探针进行分类讨论,系统介绍了近年来该领域内的研究成果,并针对NIR-II荧光探针未来的发展进行了展望.     

基于共轭聚合物的纳米粒子用于肿瘤的近红外二区荧光成像及光热治疗

为提高生物组织荧光成像质量以及对肿瘤的高效光热治疗,设计合成了一种新型的窄带隙共轭聚合物(BDT-TTQ),并通过纳米沉积的方式将聚合物制备成水溶性纳米粒子(BDT-TTQ NPs).该共轭聚合物纳米粒子在1000~1200 nm近红外二区范围具有较好的吸收,在1064 nm的激发光下能实现1200~1400 nm的近红外二区荧光成像. BDT-TTQ NPs纳米粒子粒径分布较窄,形貌呈规则的球形且分散均匀,具有好的生物相容性.该纳米粒子既可以在体外实现较高的近红外二区荧光成像穿透深度,又可以实现对小鼠活体血管的高清晰度的近红外二区荧光成像.此外,BDT-TTQ NPs纳米粒子在1064 nm激光下展现出优异的光热转换效率,具有较高的光毒性,对体外的肿瘤细胞以及小鼠的异质瘤具有高的光热杀伤能力.     

有机小分子纳米粒子的光学诊疗应用

癌症严重威胁着人类健康, 因此, 急需开发高效的诊断和治疗方法. 基于光敏剂和近红外激光的光学诊疗将诊断和治疗集于一体, 与传统的手术治疗和化学治疗相比, 光学诊疗显示出无创性和高空间选择性的优点. 有机小分子染料具有确定且易于修饰的化学结构、 良好的重现性和优异的生物相容性, 与无机和聚合物材料相比, 它是一类具有前景的可用于光学诊疗的光敏剂. 本文总结了基于传统小分子染料、 给体-受体(D-A)共轭小分子和聚集诱导发光(AIE)分子等有机小分子的纳米粒子在光学诊疗中的应用. 此外, 对于光学诊疗用有机小分子染料纳米粒子未来的挑战和前景也进行了展望.     

过氧化氢激活型近红外氟硼二吡咯光敏剂的设计、合成及光动力治疗研究

基于传统的氟硼二吡咯(BODIPY)荧光染料,设计合成了一种过氧化氢(H₂O₂)激活型近红外光敏剂中位-N-(4-硼酸苄基)吡啶鎓盐取代的碘化双苯乙烯基氟硼二吡咯(FP-IBDP). FP-IBDP在乙腈中的吸收和发射波长均达到近红外区,最大吸收和发射波长分别为681 nm和740 nm,对应的荧光量子效率和单线态氧效率分别为0.01和0.09.在被H₂O₂激活后, FP-IBDP转变为IBDP,其在乙腈中的最大吸收和发射波长分别为661 nm和701 nm.与FP-IBDP相比, IBDP的荧光量子效率和单线态氧效率大幅提升,分别达到0.11和0.48.细胞水平的荧光影像实验表明FP-IBDP对癌细胞内的H₂O₂具有灵敏的响应,并能通过明显的荧光增强变化实现癌细胞与正常细胞的有效区分.活性氧检测实验证明FP-IBDP能够被癌细胞内过表达的H₂O₂激活,并能在660nm光照射下在癌细胞内产生单线态氧.噻唑蓝(MT...     

噻吩基氟硼二吡咯近红外光敏染料的合成、双光子荧光成像及光动力治疗研究

设计并合成了两种新型噻吩基氟硼二吡咯(Thienyl-BODIPY)近红外光敏染料ITBDP-1和ITBDP-2. 两种光敏染料的吸收和发射波长均达到近红外区, ITBDP-1的吸收与发射峰分别是617 nm和650 nm; ITBDP-2的吸收与发射峰分别是687 nm和731 nm. 两种光敏剂均具有较高的单线态氧产率, ITBDP-1与ITBDP-2的单线态氧产率(Φ_Δ)分别为51%和24%. 通过密度泛函理论(DFT)计算研究了光敏染料激发态下的能量变化, 理论计算表明, ITBDP-1和ITBDP-2在激发至单重态后可通过系间窜越(ISC)到达三重态, 从而提高单线态氧产率. ITBDP-1和ITBDP-2在A549细胞内具有良好的的荧光成像效果, 并且在900 nm激光激发下, ITBDP-1能够在斑马鱼体内显示出清晰的双光子荧光成像. 单线态氧成像实验证明了光敏染料在光激发下可以在肿瘤细胞和斑马鱼中产生单线态氧. 通过噻唑蓝(MTT)比色法测定了两种光敏染料的光毒性和暗毒性, ITBDP-1和ITBDP-2的最大半抑制浓度(IC₅₀)分别为2.22 μmol•L^-1和2.86 μmol•L^-1, 并且无光照条件下细胞的存活率在80%以上, 证明了两种光敏染料均具有较高的光毒性和良好的生物相容性. ITBDP-1和ITBDP-2可以在近红外光激发下实现荧光成像指导的光动力学治疗, 并且可以实现生物体内的双光子荧光成像, 这一结果也为噻吩基氟硼二吡咯光敏染料在长波激发下的双光子光动力学治疗应用打下了基础.     

HA-AuNPs/FDF用于透明质酸酶的高灵敏检测、肿瘤靶向细胞荧光成像和光疗

本工作构建了一种新型复合纳米诊疗剂HA-AuNPs/FDF,用于透明质酸酶(HAase)的高灵敏荧光检测、肿瘤靶向荧光成像和光动力/光热协同治疗.吡咯并吡咯二酮基共轭小分子(FDF)与肿瘤靶向生物分子透明质酸(HA)功能化的金纳米粒子(HA-AuNPs)通过静电作用自组装形成HA-Au NPs/FDF. FDF在近红外光激发下产生较强的荧光, HA-AuNPs会通过荧光共振能量转移效应(FRET)猝灭FDF的荧光.然而,肿瘤细胞中过表达的透明质酸酶(HAase)能使HA逐渐降解, FDF被释放,从而荧光逐渐恢复. HA-AuNPs/FDF的荧光恢复程度与HAase的浓度有很好的线性关系,可用于快速定量检测HAase.而且, HA-AuNPs/FDF作为透明质酸酶激活的荧光探针成功地用于人宫颈癌肿瘤HeLa细胞的靶向荧光成像,细胞实验结果证实它能通过光动力/光热协同治疗有效抑制HeLa细胞的增殖.该体系为实现精准高效的肿瘤诊疗拓展了思路.     

三元共聚法制备高亮度近红外二区荧光共轭聚合物纳米粒子及其二区光热治疗应用

为获得同时具有优异的溶解性,高亮度的近红外二区(NIR-Ⅱ,1000～1700 nm)荧光和强的NIR-Ⅱ光热转换能力的共轭聚合物,采用三元共聚策略构建了基于强电子受体和供体的NIR-Ⅱ发射共轭骨架.在此基础上,进一步通过调控电子给体BDT与2TC之间的比例,得到了一系列具有NIR-Ⅱ吸收和优异溶解性的共轭聚合物(BDT-2TC12,BDT-2TC11,BDT-2TC21).这些聚合物在700～1200 nm具有较强的NIR吸收,并在808 nm激光激发下表现出在1000～1400 nm区域内的优异NIR-Ⅱ荧光性能.利用纳米沉积的方法,将目标聚合物BDT-2TC12用两亲性的二硬脂酰磷脂酰乙酰胺-甲氧基聚乙二醇(DSPE-mPEG)进行包覆,制备得到水溶性良好的纳米粒子(BDT-2TC12NPs).该纳米粒子具有良好的稳定性,在808和1064 nm处均有较强的吸收.在1064 nm激光照射下,纳米粒子表现出优异的NIR-Ⅱ光热转换效果,可以实现对肿瘤细胞的光热治疗(PTT).在808 nm的激光激发下,纳米粒子还可以实现对小鼠血管和其他生物组织的高清晰度的NIR-Ⅱ荧光成像(FI).     

氟硼类荧光染料及其衍生物在肿瘤诊疗一体化中的应用

肿瘤是全世界发病率最高、死亡率最大的疾病之一.鉴于肿瘤的高风险与高死亡率,世界各地的研究人员致力于开发更精确快速的诊断策略和更有效的治疗方法来对抗,针对肿瘤的光学诊疗一体化技术应运而生.氟硼荧类化合物(BODIPY)因其优良的光学性质在肿瘤光诊疗中被广泛关注.详细介绍了BODIPY及其衍生物作为光敏剂、光热转化剂及显影剂在肿瘤诊疗(光动力治疗、光热治疗、光声成像)以及诊疗一体化中的应用,全面系统地评价了不同BODIPY结构以及其衍生物在肿瘤诊疗中的效果.这对于合理设计具有高单线态氧量子产率、高光热转化率以及良好的光稳定性和溶解性等优点的近红外BODIPY材料具有重要意义.     

小分子基温敏聚合物纳米粒子的制备及在近红外二区荧光成像与光热治疗中的应用

以有机小分子4,9-二(5-9H-芴-2-基-噻吩-2-基)-6',7-联苯[1,2,5]噻二唑并[3,4-g]喹喔啉(TQF)为前驱体, 通过化学方法将其修饰为可引发可逆加成-断裂链转移聚合(RAFT)反应的小分子链转移剂TQF-苯基硫代链 转移剂（CTA）. 以TQF-CTA为链转移剂, 以偶氮二异丁腈为引发剂, 引发N-异丙基丙烯酰胺(NIPAAm)和 甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯(OEGMA)发生RAFT聚合反应, 合成了具有良好水溶性和较低临界溶解温度(LCST)的小分子基共聚物[TQF-P(NIPAAm-co-OEGMA), TPNO]. 将其直接溶于水中可制备成温敏的球形纳米粒子 TPNO NPs. 研究结果表明, TPNO NPs在温度大于LCST(35 ℃)时表现出一个明显的粒径变化和显著的荧光 增强行为(2.2倍), 并成功实现了对活体小鼠血管与肿瘤的明亮近红外二区(NIR-Ⅱ)荧光成像(FI). 同时, TPNO NPs有着良好的光热转换效率(PCE=29.8%), 通过体外细胞实验证明了其对细胞具有较好的光热治疗(PTT)效果.     

用于卵巢癌化疗-光热联合治疗的吉西他滨/聚吡咯复合纳米粒子

利用铁离子诱发吡咯氧化聚合反应制备了尺寸均一的聚吡咯纳米粒子, 并进一步负载化疗药物吉西他滨, 得到了吉西他滨/聚吡咯复合纳米粒子. 该复合纳米粒子对吉西他滨的负载能力强, 在水溶液中的稳定性好, 有助于降低吉西他滨对正常组织的毒副作用. 此外, 该复合纳米粒子在近红外光区有较强的吸收, 能够将吸收的光能转化为热, 是一种良好的光热试剂, 具有光热治疗功能. 同时, 该复合纳米粒子能够在热刺激下释放吉西他滨, 具有光热介导的化疗功能. 因此, 吉西他滨/聚吡咯复合纳米粒子是一种兼具化疗和光热治疗功能的联合治疗试剂. 复合纳米粒子在808 nm近红外激光照射下能够快速提升系统温度, 实现光热治疗与化疗联合杀伤卵巢癌细胞, 具有良好的生物医学应用潜力.     

Conjugated Polymer Nanomaterials for Phototherapy of Cancer

Due to the excellent properties including high specificity,low side-effect and good biocompatibility,conjugated polymer nanomaterials have been served as efficient anticancer reagents in die past decades.According to the developed anticancer systems based on conjugated polymer nanomaterials,it could be summarized into three main cancer therapy strategies:photodynamic therapy(PDT),photothermal therapy(PTT)and combination therapy.In this mini review,we provide a brief introduction to three different cancer therapy modes,their mechanisms and potential biological applications.Furthermore,some perspectives on the further development of conjugated polymer nanomaterials are proposed in the territory of anticancer precision medicine.     

以上转换纳米颗粒和光动力疗法为基础的肿瘤联合治疗研究进展

光动力疗法作为一种非侵入性治疗手段已广泛应用于肿瘤的临床治疗。然而其疗效却深受紫外-可见光组织穿透深度的限制。镧系掺杂上转换纳米颗粒可以将近红外光转换为紫外-可见光,被广泛用于与传统光敏剂结合实现更为高效的光动力治疗。近年来,以上转换纳米颗粒和光动力疗法为基础的肿瘤联合治疗研究备受关注,本文重点介绍了该领域的最新研究进展,并对其未来发展方向作出了展望。     

适体功能化的金纳米棒用于癌症靶向治疗的研究进展

金纳米棒(gold nanorods,GNRs)具有特殊的光学性质、较大的比表面积、出色的光热转换性能、表面易修饰等特点,在药物递送、光疗、生物成像和化学传感等领域应用十分广泛。适体是短的单链DNA或RNA片段,可特异性识别癌细胞或其表面的膜蛋白。近年来,适体功能化的GNRs在癌症靶向治疗领域显示出良好的应用前景。根据GNRs对癌症作用机制的差异,本文从光热疗法、光动力疗法、化疗和联合疗法4个方面总结了适体功能化的GNRs在癌症靶向治疗中的最新进展,并对该领域面临的主要挑战和发展趋势进行了探讨与展望。     

Accelerators for cancer therapy

The vast majority of radiation treatments for cancerous tumors are given using electron linacs that provide both electrons and photons at several energies. Design and construction of these linacs are based on mature technology that is rapidly becoming more and more standardized and sophisticated. The use of hadrons such as neutrons, protons, alphas, or carbon, oxygen and neon ions is relatively new. Accelerators for hadron therapy are far from standardized, but the use of hadron therapy as an alternative to conventional radiation has led to significant improvements and refinements in conventional treatment techniques. This paper presents the rationale for radiation therapy, describes the accelerators used in conventional and hadron therapy, and outlines the issues that must still be resolved in the emerging field of hadron therapy.     

铁掺杂的聚2-硝基-1,4-苯二胺纳米球的制备及在光热/光动力/化学动力学肿瘤治疗中的应用

肿瘤微环境(TME)的复杂性,使得单一治疗方式很难实现完全治愈。 为此,构建了一种负载吲哚菁绿(ICG)的铁掺杂的聚2-硝基-1,4-苯二胺多功能纳米球Fe-PNPD-ICG(FPIs),用于光热(PTT)/光动力(PDT)/化学动力学(CDT)的联合治疗。 在808 nm激光器照射下,ICG作为光敏剂可以产生单线态氧,铁掺杂的聚2-硝基-1,4-苯二胺纳米球作为光热剂具有36.65%的光热转换效率。 FPIs一旦内化到肿瘤内,由Fe³⁺/Fe²⁺转化引发Fenton反应产生·OH实现化学动力学治疗,反应过程中可以清除TME中过表达的谷胱甘肽(GSH),从而降低肿瘤中的抗氧化能力。 同时,产生的氧气可以改善TME中乏氧情况,增强PDT的治疗效果。 因此,FPIs是PTT/PDT/CDT联合治疗的一种理想材料,在肿瘤治疗中具有潜在的应用前景。     

血红蛋白/光敏剂复合药物体系用于光动力治疗

通过等电点法实现了血红蛋白(Hb)与光敏剂药物七甲川花菁类小分子:11-氯-1,1'-二正丙基-3,3,3',3'-四甲基-10,12-三亚甲基吲哚三碳花青碘盐(IR780)的共担载,并研究了Hb供氧治疗与光动力治疗的联合治疗效果。 通过透射电子显微镜和动态光散射研究了Hb/IR780复合药物载体的形貌与稳定性,证明了药物载体在生理条件下能够稳定存在。 通过对药物在体外溶液和细胞水平的活性氧(ROS)检测,验证了Hb供氧能够有效地促进光敏剂ROS的产生,并且细胞毒性实验也证实了Hb/IR780复合药物载体拥有比单组份IR780药物更明显的肿瘤细胞杀伤效果。     

硫代部花菁类染料生物成像及诊疗的研究进展

硫代部花菁是氮杂环阳离子和末端氨基、 羟基或烷氧基通过π共轭桥连在一起的一类荧光染料, 具有优异的光学性质和生物相容性, 其近红外发射优势以及光敏特性使以硫代部花菁为骨架的荧光探针和诊疗试剂在荧光/光声成像和肿瘤治疗方面发挥着重要作用. 本文综合评述了基于硫代部花菁构建的荧光探针和诊疗分子在识别各种生命或环境分析物以及光基疗法中的研究及应用, 讨论了该领域面临的问题, 并对未来的发展趋势进行了展望.     

A photosensitizer-loaded zinc oxide-polydopamine core-shell nanotherapeutic agent for photodynamic and photothermal synergistic therapy of cancer cells

In clinical cancer research,it is quite promising to develop multimodal synergistic therapeutic strategies.Photodynamic and photothermal synergistic therapy is a very desirable multimodal therapy strategy.Herein,we report a facile and simple method to construct a nanotherapeutic agent for photodynamic and photothermal therapy.This nanotherapeutic agent(ZnO@Ce6-PDA)is composed of a ZnO nanoparticle core,an interlayer of photosensitizer chlorin e6(Ce6)and an outer layer of polydopamine(PDA).Due to the existence of Ce6,the ZnO@Ce6-PDA can efficiently generate singlet oxygen(1O2)under 660 nm laser irradiation.Moreover,the ZnO@Ce6-PDA can serve as a photothermal agent,because of the excellent photothermal conversion efficiency of the PDA coating layer in the presence of 780 nm laser.Experiment results demonstrated that the designed nanotherapeutic agent had outstanding phototoxicity upon the combination of laser irradiation at 660 and 780 nm.Thus,our work proves that the ZnO@Ce6-PDA is a promising photodynamic/photothermal dual-modal nanotherapeutic agent for enhanced cancer therapy.     

An Ultrasound Activated Vesicle of Janus Au‐MnO Nanoparticles for Promoted Tumor Penetration and Sono‐Chemodynamic Therapy of Orthotopic Liver Cancer

Sonodynamic therapy (SDT) has the advantages of high penetration, non‐invasiveness, and controllability, and it is suitable for deep‐seated tumors. However, there is still a lack of effective sonosensitizers with high sensitivity, safety, and penetration. Now, ultrasound (US) and glutathione (GSH) dual responsive vesicles of Janus Au‐MnO nanoparticles (JNPs) were coated with PEG and a ROS‐sensitive polymer. Upon US irradiation, the vesicles were disassembled into small Janus Au‐MnO nanoparticles (NPs) with promoted penetration ability. Subsequently, GSH‐triggered MnO degradation simultaneously released smaller Au NPs as numerous cavitation nucleation sites and Mn²⁺ for chemodynamic therapy (CDT), resulting in enhanced reactive oxygen species (ROS) generation. This also allowed dual‐modality photoacoustic imaging in the second near‐infrared (NIR) window and T₁‐MR imaging due to the released Mn²⁺, and inhibited orthotopic liver tumor growth via synergistic SDT/CDT.     

ROS-responsive cyclodextrin nanoplatform for combined photodynamic therapy and chemotherapy of cancer

Cyclodextrin(CD) has special spatial structure and well biological safety,so it has been widely used for constructing CD-based na noplatforms.Through functionalization,cyclodextrin can form various stimulusresponse nanoplatforms,such as pH,temperature,redox,light and magnetic fields.In this study,we designed a highly sensitive reactive oxygen species(ROS)-responsive polymer PCP which encapsulated doxorubicin(DOX) and purpurin 18(P18) to achieve the syne rgy of photodynamic and chemotherapy.The high content of reactive oxygen species(ROS) in the tumor microenvironment(TME) triggers the cleavage of the borate bond of MPEG-CD-PHB(PCP),thereby promoting the re lease of drugs.When irradiated with nea rinfrared laser,the photosensitizer P18 released by polymer micelles can produce reactive oxygen species to promote cell apoptosis.Compared with monotherapy,a series of experiments confirmed that our micelles had enhanced anti-cancer activity.This work was beneficial to the design of ROS-responsive materials and provides an effective strategy for the application of collaborative anti-tumor therapy.