环化反应合成2,3-二取代吲哚的研究进展

近年来,关于环化反应合成2,3-二取代吲哚的报道屡见不鲜.大多以苯肼类、苯胺类和硝基苯类等化合物为底物,在各种不同的金属及无金属催化作用下,与不同的底物反应,可以生成2,3-二取代吲哚及其衍生物.该类方法现已成为合成含氮五元杂环的一个重要手段,用来合成2,3-二取代吲哚及其衍生物.按反应底物类型的不同,对近年来环化反应合成2,3-二取代吲哚的研究进展进行了综述.     

酸度调控的3,3-二乙硫基丙烯酸酯的吲哚化反应

探讨了酸度调控的3,3-二乙硫基丙烯酸酯的吲哚化反应,选择性地合成3,3-二吲哚基丙烯酸酯和3-吲哚基-3-氧代丙酸酯.研究表明,3,3-二乙硫基丙烯酸酯与吲哚反应时,在稀酸条件下,高产率生成3,3-二吲哚基丙烯酸酯,而在浓酸条件下,生成的3-吲哚基-3-乙硫基丙烯酸酯不稳定,在后处理和柱层析分离时易水解,高产率得到3-吲哚基-3-氧代丙酸酯.     

靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮骨架的研究进展

手性3-氨基-2-吲哚酮骨架广泛存在于许多药物分子以及天然产物中,具有较高的药用价值。 靛红亚胺参与的不对称反应是合成手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的直接途径。 本文围绕着不对称aza-Henry反应、不对称环化反应及其他不对称反应3个方面,综述了靛红亚胺参与构建手性3-氨基-2-吲哚酮衍生物的研究进展并进行了展望。     

铜(Ⅱ)催化的吲哚与四取代D-A环丙烷[3+2]开环/环化反应

D-A环丙烷在Lewis酸的活化作用下,形成1,3-两性离子中间体,可以发生[3+n]形式环加成反应构建多元碳(杂)环、并环结构,已成为有机反应中一类重要的合成砌块.利用Cu(II)/BOX为催化剂,首次实现了吲哚与四取代D-A环丙烷的[3+2]环化反应,抑制了最常见的傅-克反应副产物,以最高91%的产率和20/1的非对映选择性,简单高效、原子经济性地构建了吲哚并五元碳环结构骨架,在五元环上可以一次性引入三个季碳中心.对含有不同取代基的吲哚、色胺、色醇及各类四取代D-A环丙烷都能取得很好的结果,为一些天然产物核心骨架的构建提供了新的方法.     

3-吲哚基-3-甲硫基丙烯酸酯和3-吲哚基-3-氧代丙酸酯的选择性合成

在10℃,3,3-二甲硫基丙烯酸酯、吲哚和三氟乙酸(TFA)的物质的量之比为1∶1∶15时,研究了3,3-二甲硫基丙烯酸酯的吲哚化反应.通过控制产物在硅胶的停留时间选择性制备了3-吲哚基-3-甲硫基丙烯酸酯(83%~85%)和3-吲哚基-3-氧代丙酸酯(83%~89%).反应条件温和、操作简单、产率高且选择性好.     

三价铑催化N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇[4+1]环化合成异吲哚啉酮

含N杂环结构广泛存在于具有生物活性的药物或天然产物骨架中.本文开发了一个高效合成含N杂环骨架的方法,这类方法在近年来一直是研究热点.在最近几年,过渡金属催化C–H键活化并随后与不饱和键发生环化反应被认为是一种环境友好且原子经济性高的构建功能化杂环的方法.在这些金属催化的体系中,三价铑催化与炔烃的环化反应体系,被认为是一种高效且有实际意义的合成含N杂环的体系.在这类体系,特别是构建六元环的体系中,炔烃通常作为一个C2合成子被广泛应用.为了克服这一局限性,Chang课题组和本课题组分别独立报道了通过三价铑催化,炔烃与芳烃硝酮偶联合成吲哚啉化合物,其中炔烃作为一个C1合成子参与反应.另一方面,本课题组还报道了炔丙醇与吡咯烷苯甲酰胺通过C–H键活化合成1-异色满酮结构,其中由于电子效应,芳基-铑物种对于炔烃的插入是在炔烃的2位.基于上述工作,本文希望通过置换炔丙醇中芳基与烷基的位置,使芳基-铑物种对于炔烃插入的方向发生改变,进而生成联烯中间体,然后发生环化反应生成五元环内酰胺结构.异吲哚啉酮骨架结构也是一类重要的含N杂环结构,广泛存在于多种天然产物及药物分子中,其合成方法受到广泛关注.尽管此前已有三价铑催化C–H官能团化的方法来构建异吲哚啉酮骨架结构,但通常需要活性极高或易爆的化合物作为反应底物.因此,本文报道一类以简单的炔丙醇与N-甲氧基苯甲酰胺作为起始原料,通过一步[4+1]环化合成异吲哚啉酮骨架结构.本文完成了32个不同官能团取代的异吲哚啉酮骨架结构的合成,反应均可以以中等到良好的收率得到目标产物.另外还进行了放大实验,结果表明可以以克级规模制备异吲哚啉酮化合物,反应剩余的Ag2CO3以及生成的单质银可以回收(收率78%).总之,我们将N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇在三价铑催化作用下通过C–H键活化的方法环化高效合成N-取代的异吲哚啉酮骨架结构,且该骨架结构含有一个手性中心.催化体系温和,官能团容忍度好.     

三价铑催化N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇[4+1]环化合成异吲哚啉酮（英文）

含N杂环结构广泛存在于具有生物活性的药物或天然产物骨架中.本文开发了一个高效合成含N杂环骨架的方法,这类方法在近年来一直是研究热点.在最近几年,过渡金属催化C-H键活化并随后与不饱和键发生环化反应被认为是一种环境友好且原子经济性高的构建功能化杂环的方法.在这些金属催化的体系中,三价铑催化与炔烃的环化反应体系,被认为是一种高效且有实际意义的合成含N杂环的体系.在这类体系,特别是构建六元环的体系中,炔烃通常作为一个C2合成子被广泛应用.为了克服这一局限性,Chang课题组和本课题组分别独立报道了通过三价铑催化,炔烃与芳烃硝酮偶联合成吲哚啉化合物,其中炔烃作为一个C1合成子参与反应.另一方面,本课题组还报道了炔丙醇与吡咯烷苯甲酰胺通过C-H键活化合成1-异色满酮结构,其中由于电子效应,芳基-铑物种对于炔烃的插入是在炔烃的2位.基于上述工作,本文希望通过置换炔丙醇中芳基与烷基的位置,使芳基-铑物种对于炔烃插入的方向发生改变,进而生成联烯中间体,然后发生环化反应生成五元环内酰胺结构.异吲哚啉酮骨架结构也是一类重要的含N杂环结构,广泛存在于多种天然产物及药物分子中,其合成方法受到广泛关注.尽管此前已有三价铑催化C-H官能团化的方法来构建异吲哚啉酮骨架结构,但通常需要活性极高或易爆的化合物作为反应底物.因此,本文报道一类以简单的炔丙醇与N-甲氧基苯甲酰胺作为起始原料,通过一步[4+1]环化合成异吲哚啉酮骨架结构.本文完成了32个不同官能团取代的异吲哚啉酮骨架结构的合成,反应均可以以中等到良好的收率得到目标产物.另外还进行了放大实验,结果表明可以以克级规模制备异吲哚啉酮化合物,反应剩余的Ag2CO3以及生成的单质银可以回收(收率78%).总之,我们将N-甲氧基苯甲酰胺与炔丙醇在三价铑催化作用下通过C-H键活化的方法环化高效合成N-取代的异吲哚啉酮骨架结构,且该骨架结构含有一个手性中心.催化体系温和,官能团容忍度好.     

吲哚氮杂环作为自由基受体在串联环化反应中的研究进展

含吲哚骨架衍生物因其具有多样的生物活性,广泛应用于生物活性分子的合成与修饰,特别是在药物化学、农药化学领域中.近年来,高效的吲哚环合成与后官能化反应己成为热门的研究主题,例如吲哚的不对称去芳构化反应构建螺环衍生物.不饱和烃的自由基串联反应一直是有机化学的一个重要研究分支,含吲哚母体的不饱和烃串联环化反应已经成为吲哚骨架...     

锡粉促进下3-芳基-3-羟基-2-氧化吲哚的烯丙基化反应研究（英文）

探索了锡粉促进下3-羟基-2-氧化吲哚与烯丙基溴的偶联反应,实现了锡粉促进下的亲核取代反应,拓展了锡粉促进下反应类型,并为合成具有潜在生物活性的3,3-二取代-2-氧吲哚提供了简便的方法.该方法具有操作简单、成本低廉等优点.     

自由基加成/关环反应合成1,3-二氢吲哚-2-酮的研究进展

近两年来,关于自由基加成/关环反应合成1,3-二氢吲哚-2-酮的报道屡见不鲜.它们大多以N-芳基取代的丙烯酰胺类化合物为底物,在各种不同的金属、无金属和光的催化作用下,与不同的自由基反应,可以一步生成3,3-二取代的吲哚-2-酮衍生物.该类方法现已成为合成含氮五元杂环的一个重要手段,用来合成1,3-二氢吲哚-2-酮及其衍生物.目前对自由基加成/关环反应合成该类化合物的研究多集中在不同催化手段引发不同的自由基和反应机理上.按催化剂类型的不同,对近年来自由基加成/关环反应合成吲哚-2-酮的研究进展进行了综述.     

铑催化碳氢二氟烯丙基化/N-碘代丁二酰亚胺介导的环化反应构建含氟3,4-二氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-1(2H)-酮衍生物（英文）

发展了一种通过铑催化碳氢二氟烯丙基化/N-碘代丁二酰亚胺(NIS)介导的环化反应构建含氟3,4-二氢嘧啶并[1,6-a]吲哚-1(2H)-酮衍生物的方法.该方法具有反应条件温和、底物适用范围广等优点.该方法为构建用于发现药物的含氟杂环化合物提供了潜在的策略.     

手性磷酸催化的C（3）-取代吲哚和甲基乙烯基酮不对称串联反应

3位含有季碳手性中心的吲哚啉并环化合物是一类非常重要的化合物, 广泛存在于各种天然产物和具有生物活性的分子中. 化学家们发展了多种有效的途径来合成这类化合物. 其中以方便易得的吲哚衍生物为起始原料, 利用不对称去芳构化\环化串联的方法最为简单高效, 但多数工作都是从色胺或色醇衍生物出发, 合成二氢吡咯并吲哚啉或二氢呋喃并吲哚啉化合物. 因此, 发展其他类型的吲哚衍生物的不对称去芳构化\环化反应显得非常有必要. 作者课题组发展了手性磷酸催化的吲哚衍生物与甲基乙烯基酮的不对称Michael加成\环化串联反应. 以5 mol% (R)-SPINOL为骨架的手性磷酸(R)-4c为催化剂, 以中等到良好的收率和优秀的对映选择性构建了一系列手性吲哚[2,3-b]并氢化喹啉化合物, 而且该催化体系对于克级规模反应同样能够获得很好的结果.     

磷酸催化的3-芳基吲哚酮与联烯酰胺的加成反应

3’3-二取代吲哚酮类化合物是一类重要的有机合成中间体,是许多天然生物碱或者药物的结构母核,该类化合物的合成是为近十几年研究的热点之一。3-取代吲哚酮的直接官能化是合成3’3-二取代吲哚酮类化合物常用的方法之一,以3-芳基吲哚酮与联烯酰胺为底物,磷酸为催化剂,室温条件下,通过一步加成反应得3’3-二取代吲哚酮类化合物,收率60%~70%,该反应的原料廉价易得,反应条件温和,经济高效,符合原子经济学的理念。      

无金属催化烯烃自由基环化合成多氟取代吲哚酮

一种无金属催化的活泼烯烃与全氟碘代丁烷自由基环化合成含氟吲哚酮的反应被发展。 在廉价易得的的偶氮二异丁腈(AIBN)介导下, 多种N-芳基丙烯酰胺类化合物与全氟碘代丁烷发生自由基串联环化反应,以53%~85%的产率合成了一系列的潜在生理活性的多氟取代吲哚酮。 此工作为潜在药用价值的多氟取代吲哚酮合成提供了一条高效、廉价、绿色的新途径。     

基于未活化烯烃自由基加成/环化反应合成二氢吲哚类化合物的研究进展

二氢吲哚是一类具有广泛生物学特性的重要杂环,是许多天然产物和生物活性化合物的关键结构骨架.有效的二氢吲哚合成方法已成为广泛研究的主题.描述了利用未活化烯烃合成各种官能化二氢吲哚的最新研究,其涉及在氧化剂存在下的自由基加成/环化反应,这些反应通常用容易获得的氧化剂和不同的金属或非金属作为催化剂,在中性条件下进行反应.     

3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的不对称串联反应研究进展

3-异硫氰酸酯氧化吲哚是一类高活性的新型反应试剂,已经被广泛地应用于串联反应中,并用于结构多样的手性螺环氧化吲哚骨架的构建.简单综述了近六年来3-异硫氰酸酯氧化吲哚参与的几类串联环化反应的最新研究进展,主要介绍各反应的特点、活化模式及合成应用,并展望它的发展前景.     

催化不对称[8+2]环加成反应构建环庚三烯并吡咯烷-3,3'-吲哚酮

设计了azaheptafulvenes作为偶极子与N-Boc-3-烯基吲哚酮反应,用来构建螺环[吡咯烷-3,3'-吲哚酮]衍生物.在1mol%手性氮氧-Ni(II)配合物催化剂条件下,该不对称[8+2]环加成反应以高的收率(90%~99%收率),好的非对映选择性(高达97∶3 dr)和优异的对映选择性(92%~99%ee)得到手性环庚三烯并螺环[吡咯烷-3,3'-吲哚酮]衍生物.     

手性磷酸催化合成多取代吡咯并[1,2-a]吲哚

以联萘二酚骨架的手性磷酸催化吲哚苄基醇和3-吲哚丙烯酸酯发生环加成反应,产生三个连续的手性中心.当使用3,3'-位被α-萘取代的联萘二酚骨架手性磷酸为催化剂时,反应的效果最佳,产率最高达91%以上,非对映选择性为9∶1~20∶1,对映选择性为62%~92%.     

Rh(II)催化3-重氮吲哚酮与烯基叠氮的烯化/环化反应合成螺吡咯啉吲哚酮

螺吡咯啉吲哚酮化合物含有两种重要氮杂环,由于其独特的结构骨架和存在于天然产物而被广泛关注.吲哚酮的3位与其它环状化合物以螺环形式结合的结构特点是该结构具有潜在药物活性和合成价值的基础,例如抗癌和抗菌活性,以及在合成新配体和有机催化剂上的应用.目前,尽管合成螺吲哚酮的策略已有1,3-偶极环加成、亲核加成及还原环化等,但是发展简单高效的构建螺吲哚酮化合物的方法仍具有很大的吸引力.烯基叠氮同时含有叠氮和烯基两个单元,被广泛应用于构建氮杂环.另一方面,重氮化合物被广泛用作偶联环化合成的底物.基于在叠氮化学和杂环合成方面的工作,我们设想利用3-重氮吲哚-2-酮和烯基氮的环化反应构建螺吲哚酮化合物.文献中有关烯基叠氮和重氮化合物反应的报道较少,主要涉及铑催化的环丙烷化和铜催化的环戊烯合成,在这些反应中烯基叠氮作为二元合成子参与反应,而其它类型的反应鲜有报道,因此我们设想利用烯基叠氮作为三元合成子来参与反应成环.在我们开展工作的同时, Katukojvala小组率先发表了铑催化的重氮烯和烯基叠氮的环化反应构建1-吡咯啉.本文报道了3-重氮吲哚酮和烯基叠氮在铑催化下发生[1+1+3]环化,构建一系列螺吡咯啉吲哚酮化合物.研究从反应条件优化开始,通过对催化剂、原料比、溶剂和温度等参数的筛选,确定了最佳反应条件为1a/2a(1/7), Rh_2(TFA)_4(2.5mol%), 1,2-二氯乙烷(0.1mol/L), 60°C.在标准条件下完成了21个不同基团取代的螺吡咯啉吲哚酮化合物的合成,最高收率可达91%,证实了该反应的普适性.当重氮底物的N原子上不含取代基或取代基为甲基、苄基、苯基、苯甲酰基和磺酰基时,反应均可以顺利发生,其中苯甲酰基和对甲苯磺酰基取代的底物的反应可取得90%以上的收率.对于重氮和烯基叠氮底物的苯环上含有卤素、甲基和甲氧基等取代基时,反应同样可以顺利进行,以中等收率得到对应产物,电子效应对反应效果影响不大,而存在位阻效应时反应收率略有降低.当降低反应温度或缩短反应时间,可以从反应体系中同时分离得到螺吡咯啉吲哚酮和重氮底物3位乙烯基化的产物.进一步实验表明, 3-烯基吲哚酮可以在标准条件下与烯基叠氮反应,以中等收率得到模板产物.该对照实验表明3-烯基吲哚酮是反应过程中的关键中间体.该反应条件温和,简单高效,底物适用范围广,为构建具有潜在生物活性的螺吲哚酮骨架提供了新的选择.     

3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚的立体选择性合成

以10 mol%(R,R)-环己二胺衍生的手性双功能硫脲叔胺(4b)为催化剂,3'-吲哚-3-氧化吲哚与α-氨基砜为原料,经3'-吲哚-3-氧化吲哚与原位生成的N-Boc芳香醛亚胺的不对称Mannich反应,合成了20个3,3-二取代3-吲哚-3'-基氧化吲哚类化合物(3a~3t),分离收率54%~98%,dr值90∶10~99∶1,其结构经~1H NMR,~(13)C NMR和HR-MS(ESI-TOF)表征。