苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物的合成及生物活性研究

以异丁香酚为原料,经氧化银催化的自由基仿生氧化偶联反应,一步合成了天然苯并二氢呋喃新木脂素licarin A(1),然后经2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)氧化脱氢反应得到另一苯并二氢呋喃新木脂素化合物2-(3'-甲氧基-4'-羟基)苯基-3-甲基-5-甲酰乙烯基-7-甲氧基-2,3-苯并二氢呋喃(2).以苯并二氢呋喃新木脂素1和2为底物,以甲醇为溶剂,分别与甲醛、二级胺在酸性介质中发生微波协助的Mannich反应,合成了11个新的苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物3~13.所合成的化合物通过1HNMR、13CNMR和MS等进行了结构确证,并采用CCK-8法测试了所合成化合物对人宫颈癌Hela细胞株的体外抑制活性.结果表明大部分化合物对Hela细胞增殖具有良好的抑制作用,其中化合物2(IC50 0.438μmol/L)和化合物9(IC50 8.358μmol/L)具有最强的Hela细胞增殖抑制活性.     

4-(1-硫杂-2亚氨基-3,4-二氮杂-1,4-亚丁基)-4-脱氧阿维菌素B1a的合成

以阿维菌素B1a为原料经选择性C-5羟基保护、氧化合成5-O-烯丙氧羰基-5-氧代-5-脱氧阿维菌素B1a (3), 然后与N-取代氨基硫脲偶联, 缩合产物经MnO2氧化关环、脱保护得到10个未见文献报道的4-(1-硫杂-2-亚氨基- 3,4-二氮杂-1,4-亚丁基)-4-脱氧阿维菌素B1a (7a～7j). 目标化合物结构经1H NMR, 13C NMR和MS确证.     

一种简洁的(+)-新黄皮酰胺的全合成

从化合物5出发,首先通过C-3位羟基的转位反应制得(+)-新黄皮酰胺(1)的前体化合物4,然后经过酮羰基的还原反应合成得到(+)-新黄皮酰胺(1).提供了一种简洁的(+)-新黄皮酰胺的全合成路线.考察了化合物5中C-3位羟基的转位反应的实验条件.     

N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素的合成及其降血糖作用

以具有降血糖活性的达格列净、卡格列净和脱氧野尻霉素为参照,设计合成了新化合物N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(A)。以2-氯-5-硝基苯甲酸为原料,先将羧酸转化为酰氯、再经Friedel-Crafts酰基化、羰基还原及硝基还原,合成了中间体2-氯-5-氨基-4'-乙氧基二苯基甲烷;另一方面,以单丙酮葡萄糖为原料,经选择性氧化和水解反应得到5-氧化-D-葡萄糖。该化合物和2-氯-5-氨基-4'-乙氧基二苯基甲烷发生双还原胺化反应得到化合物A的粗品。将粗品A与乙酸酐反应,经柱色谱分离得到高纯度的四乙酰基-N-[3-(4-乙氧基苄基)-4-氯苯基]-1-脱氧野尻霉素(B),再将其水解制得纯的化合物A。将化合物A口服给药SD大鼠后,发现该化合物可以降低SD大鼠血糖,增加尿量和葡萄糖从尿液中的排出。     

含双1,3,4-噁二唑类荧光化合物的合成及荧光性能

在丙基磷酸酐催化条件下,由对甲基苯甲酸和取代苯甲酰肼通过环合反应得到含甲基的1,3,4-噁二唑单环,经高锰酸钾氧化反应得到单环1,3,4-噁二唑芳香酸;然后再次利用丙基磷酸酐的催化效应,实现芳香酸与邻羟基苯甲酰肼的环合反应,制备得到含双1,3,4-噁二唑结构的荧光化合物.利用红外光谱仪和核磁共振谱仪表征了合成产物的结构,并测定了产物的元素组成和荧光性能.结果表明,各合成产物的总收率为44%～49%;目标化合物具有较大的Stokes位移.     

6-取代-l,4-环辛二烯的单重态氧反应——合成顺式-5,8-和反式-5,6-二取代-1,3-环辛二烯含氧衍生物的方便途径

以竹红菌甲素作敏化剂匹配高压钠灯产生单重态氧,在甲醇溶液中,氧化6-取代-1,4-环辛二烯(1),(2),并经亚硫酸钠还原,得到顺-5,8-二取代-1,3-环辛二烯和反-5,6-二取代-1,3-环辛二烯发。化合物(3)是在三氯乙烷溶液中,未经还原得到过氧化氢基取代-1,3-环辛二烯。基态分子的稳定构象决定了反应产物的立体选择性。这类反应为用光氧化方法合成顺-5,8-二取代和反-5,6-二取代-1,3-环辛二烯含氧衍生物提供了方便的途径。     

5-核糖或木糖亚甲基-2,4-咪唑啉二酮衍生物的合成及其杀菌活性

以1,2:5,6-O-二异丙叉-α-D-呋喃葡萄糖为原料,经过吡啶重铬酸盐(PDC)氧化、NaBH4还原及选择性水解,实现α-D-木糖环向α-D-核糖环的C(3)位羟基构型的转化,然后分别在高碘酸钠氧化作用下得到糖环上C(5)位为醛基的α-D-木糖和α-D-核糖衍生物,它们分别与2,4-咪唑啉二酮-5-膦酸酯及2-硫代-2,4-咪唑啉二酮发生Wittig-Horner反应及Knoevenagel反应,分离得到3对5-核糖或木糖亚甲基-2,4-咪唑啉二酮衍生物顺反异构体,它们的化学结构经1H NMR,IR,MS和X射线单晶衍射确证.初步生物活性测定结果表明:在50μg/mL浓度下,部分目标化合物均对供试菌种显现出一定的抑制活性.     

保护的几丁寡糖及结构类似物的合成：复杂氨基寡糖合成的通用方法

建立了逐步合成具有重要生物活性的2-脱氧-2-氨基葡萄糖寡糖链的通用方法。采用邻苯二甲酰基保护氨基、硫代苯基为还原末端的离去基团,以氨基葡萄糖为起始原料,几种保护的几丁寡糖及结构类似物被合成：3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖-（1→4）-（3-O-乙酰基-6-O-苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基）-b-D-吡喃葡萄糖甲苷（4）、3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖-（1→4）-（3-O-乙酰基-6-O-苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖）-（1→4）-（3-O-乙酰基-6-O-苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基）-b-D-吡喃葡萄糖甲苷（6）、3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖-（1→3）-（4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基）-b-D-吡喃葡萄糖甲苷（8）、3-O-乙酰基-4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖-（1→3）-（4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基-b-D-吡喃葡萄糖）- （1→3）-（4,6-O-亚苄基-2-脱氧-2-邻苯二甲酰亚氨基）- b-D-吡喃葡萄糖甲苷（10）。所合成化合物通过核磁共振和质谱分析确证了其化学结构。     

钯催化[2+2+2]环化反应制备5,6-二氢苯并菲啶衍生物

菲啶骨架化合物是一类重要的有机分子并广泛存在于天然产物中,也是一类重要的抗菌抗癌的生物活性分子.通过钯催化二炔和芳卤经[2+2+2]环化加成反应,发展了一种高效实用的制备二氢菲啶衍生物的Domino方法.所合成目标产物的结构经IR、1H NMR、13C NMR和HRMS表征确证,其中7,12-二苯基-5-对甲苯磺酰基-5,6-二氢苯并[j]菲啶-10-乙酮(3b)的结构还通过X射线单晶衍射分析确认.     

9-(β-D-2''-脱氧核糖基)-6-甲基嘌呤的合成

报道了9-(β-D-2'-脱氧核糖基)-6-甲基嘌呤合成的新方法.以肌苷1为原料,经酯化、氯化、氨解得6-氯嘌呤核苷(4),再经过羟基保护、6-位甲基化反应及脱保护反应得到关键中间体6-甲基嘌呤核苷7,用1,3-二氯-1,1,3,3-四异丙基二硅氧烷保护7核糖上的3,5-二羟基,2-羟基与苯氧基硫代甲酰氯反应后得到9,然后与氢化三正丁基锡[HSn(Bu-n)3]还原脱氧,最后脱保护得到目标化合物11.产物结构经MS,1HNMR,元素分析等鉴定.     

13-甲氧基-6-羟基钩勿烷-5,8,11,13-四烯-7-酮的首次全合成

以α-环柠檬醛(2)为A环合成子,以间甲氧基苄基氯(3)为C环合成子,经缩合及分子内环化反应得关键中间体6.经1H NMR测试发现化合物6为全顺式结构.化合物6经氧化得双羰基化合物7.将7用t-BuOK/t-BuOH处理后得到烯醇式结构的化合物8.最后将异丙基通过Fride1-Crafts反应一步引入得到目标产物1.     

新型香豆素类Mannich碱荧光功能化合物的合成及性质研究

以4-卤代间苯二酚为原料经甲酰化反应合成了2,4-二羟基-5-卤代苯甲醛,再通过Knoevenagel缩合反应合成了5种香豆素衍生物,最后经Mannich反应获得了5种未见文献报道的香豆素类荧光功能化合物.所得的荧光化合物的结构均用1H NMR,IR,MS和元素分析等方法进行了表征,并且对该类化合物的荧光性质及对金属离子的响应进行了研究.结果发现,由于光诱导电子转移(PET)的作用,在Mannich反应后,目标产物的荧光强度弱于反应前,而当该产物与金属离子配合后,PET作用减弱,荧光强度得到恢复.     

2,8-二氨基-10-羟基-5-甲基-5,10-二氢磷杂吖嗪-10-氧化物的合成及其诱变性研究

在升温条件下,二苯胺和三氯化磷反应,产物经水解、氧化得次膦酸:10-羟基-5,10-二氢磷杂吖嗪-10-氧化物(产率45%).经酰化后,与甲醇钠作用,生成相应的次膦酸甲酯.次膦酸甲酯经NaH处理后,在120℃下发生甲基迁移,形成5-甲基次膦酸(产率62%).用45倍摩尔量的硝化剂将5-甲基次膦酸硝化,得到双硝基产物(产率59%).在5%Pd/C催化下,双硝基产物又被氢气还原.考察催化剂用量对该还原反应的影响,并在最佳催化剂用量时得到2,8-二氨基-10-羟基-5-甲基-5,10-二氢磷杂吖嗪-10-氧化物(产率70%).用NMR,IR和质谱确定了所合成的5个中间体结构.对合成的氨基化合物进行Salmonella/mam-malianmicrosomeassay测试,结果表明,该氨基化合物表现为非诱变性.     

以氧化糖为原料的氨基糖衍生物的合成

首次报道了以氧化糖为原料的氨基糖衍生物的合成方法。以2位氧化糖为原料 与芳胺反应得到羰基转至3位的2位脱氧2位胺基糖，此胺基糖径NaBH_4立体选择性 还原及AcOH脱去4，6位保护基，合成了新型的D－阿洛糖胺。X射线单晶衍射分析表 明其晶体中有多种氢键，由于氢键作用，晶体呈现三维超分子结构。对2位氧化糖 与H_2NC_6H_4COOEt反应生成α，β－不饱和酮糖的机理进行了探讨。以5位氧化糖 为原料通过基转位反应合成了新型的二氢－1，4－苯并二嗪氨基糖。     

氧化白藜芦醇的合成

研究了一种氧化白藜芦醇的简便合成方法.以廉价易得的3,5-二羟基苯乙酮(1)为原料,经甲基化及Willgerodt-Kindler重排反应得到3,5-二甲氧基苯乙酸(3),3,5-二甲氧基苯乙酸(3)与2,4-二甲氧基苯甲醛(4)经Perkin反应构建二苯乙烯骨架,再经脱羧及脱甲基异构化反应得到目标产物氧化白藜芦醇(7),总收率为30%.在合成过程中,各步产物收率高、反应条件温和、操作简便,各中间体及产物结构经MS,IR,1HNMR及13CNMR确证.     

含D-氨基葡萄糖分子的酰基硫脲衍生物合成

以D-氨基葡萄糖盐酸盐为原料,经酰化保护羟基后得1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-β-D-氨基葡萄糖,再与芳酰基异硫氰酸酯反应,合成了12种新型的糖基酰基硫脲衍生物。实验表明,优化反应条件为芳酰异硫氰酸酯∶上述氨基葡萄糖=1∶1.2(摩尔比),在二氯甲烷溶液中加热至40℃,反应6 h。产物结构经IR、~1H NMR、~(13)C NMR分析确证。     

2-甲基苯并咪唑基异黄酮衍生物的合成及抗氧化活性

建立了2-甲基苯并咪唑类异黄酮衍生物的合成方法. 其中脱氧安息香3以间苯二酚和取代苯乙酸为原料用微波促进法合成, 化合物3再与醋酐反应得到化合物4, 其在酸性条件下转化成化合物5. 化合物5分别与1,2-二溴乙烷和1,3-二溴丙烷在丙酮溶液中回流得到化合物6和7, 最后目标化合物分别由化合物6和化合物7与2-甲基苯并咪唑在无水碳酸钾催化下丙酮中回流得到. 利用IR, ¹H NMR, ¹³C NMR, 元素分析等对目标化合物的结构进行了表征. 在目标化合物的合成中, 不仅对C-O键和C-N键建立的反应条件进行了优化, 而且将微波促进法成功地应用到了目标化合物的合成中, 极大地缩短了反应时间. 目标化合物抗氧化活性研究表明, 12种目标化合物均具有较强的清除羟基自由基的能力.     

含噻吩基团的圆盘型多环芳烃的合成

3-（2-噻吩）丙酸与乙醇进行酯化反应制得化合物2; 2与N-溴代琥珀酰亚胺发生取代反应制得化合物3;以间溴碘苯为原料,经Sonogashira偶联反应制得化合物5; 5与双频哪醇合二硼反应得到化合物6; 3与6经Suzuki偶联反应制得化合物7,产率63%;以八羰基二钴为催化剂,7经三聚反应制得氧化前驱体8;以三氯化铁为催化剂,8经氧化关环反应合成含噻吩基团的圆盘型多环芳烃,其结构经UV-Vis和MALDI-TOF-MS确证。     

2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌/H~+作用下4-苯亚甲基-3-异色酮的分子内氧化偶联反应

多甲氧基菲-9-甲酸及酯是合成娃儿藤生物碱及其类似物的关键中间体.以4-(3,4-二甲氧基苯亚甲基)-6,7-二甲氧基-3-异色酮(6)为底物,2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)/CH3SO3H作为氧化体系,没有得到预期的多甲氧基菲-9-甲酸内酯(1),意外产物经核磁共振等确定为两个新的3-取代苯基香豆素2,3.进一步的实验研究显示:底物发生分子内脱氢偶联为香豆素2而非菲环化合物1,是因为异色酮6苯环A上2位取代基的存在所致,其内酯环开环化合物10以及2,3-二苯基丙烯酸(12)的对比实验印证了该取代基对脱氢偶联反应选择性的影响;异色酮6氧化偶联为香豆素2的反应机理可能为酸解开环以及途经自由基正离子的脱氢偶联,香豆素3为DDQ氧化2的前体化合物8所得.     

5,6-二甲氧基吲哚的合成

利用商业可购买的3,4-二甲氧基苯甲醛为原料,与叠氮乙酸乙酯缩合得到叠氮基肉桂酸甲酯;再经过分子内环化获得5,6-二甲氧基吲哚甲酸酯,通过水解获得5,6-二甲氧基吲哚-2-甲酸,经过脱羧后合成5,6-二甲氧基吲哚,产品总收率为49%。探讨了浓度,反应温度,反应时间三种参数对该路线中环化反应收率的影响。该合成路线具有原料简单、路线短,可操作性强,合成效率高等优点。所有化合物均采用IR,NMR,MS等多种谱学技术进行了结构表征。