定量结构―活性相关性在药物空间结构研究中的应用

定量构效关系研究是目前国际上一个比较活跃的领域。定量结构―活性相关性(QSAR)在新药研制中的研究方法包括取代基多参数法(Hansch法)、比较分子力场分析法(CoMFA)等。QSAR在癌症、AIDS等药物研制方面取得良好的成果,为药物研究开拓了新的领域。构建癌症药物理想的QSAR模型,为设计活性更高的抗癌化合物提供了理论指导,QSAR在新药结构设计方面具有良好的研究前景。     

抗癌性喹唑啉类二氢叶酸还原酶抑制剂三维定量构效关系

在对一系列抗癌性7,8-二烃基-1,3-二氨基吡咯-[3,2-f]喹唑啉类二氢叶酸还原酶抑制剂的二维定量构效关系（2D—QSAa）研究基础上,应用比较分子场分析法对该类配合物进行了三维定量构效关系（3D—QSAR）研究．建立了具有良好的统计学性能及预报能力的3D．QSAR模型,非交叉验证相关系数为0．993,交叉验证相关系数为0．619,估算的标准误差0．208,统计方差比193．4．该模型表明立体场因素的影响比静电场因素大很多,此结果与我们已经报道的2D—QSAR模型结果相一致．然而,3D—QSAR模型提供了可视化的立体场、静电场因素对活性的影响．3D—QSAR研究对实验上提出的二氢叶酸还原酶与药物分子的疏水键合作用机理得到了进一步的理论解释．     

苯乙酮肟醚类化合物的合成及基于定量构效关系研究的分子设计

由于肟醚结构的特殊性质, 因而很多农药和医药化合物中包含该结构. 介绍苯乙酮肟醚类化合物的合成、瓜类白粉病抑制活性的定量构效关系(QSAR)研究以及基于QSAR研究结果的新化合物设计、合成和生测, 尝试了农药先导合理设计流程在具有瓜类白粉病抑制活性的苯乙酮肟醚类化合物设计中的应用. 初步的结果显示, 介绍的工作模式既充分利用了原来的工作基础, 又降低了失败的风险、污染和成本.     

QSAR/QSPR在POPs归趋与风险评价中的应用*

持久性有机污染物(POPs)是目前备受国际社会关注的高危害性有机污染物,对它们的环境归趋分析和风险评价需要获得大量可靠的性质数据和毒性数据,而定量结构活性/性质相关(QSAR/QSPR)方法为快速有效地获得这些数据提供了可能性。QSAR/QSPR模型已在预测POPs的生物活性/性质,补充缺失的基础数据及探求POPs的环境过程机制和生态效应机理等方面得到了广泛应用,近年来也在新POPs物质的筛选、归趋模拟以及风险评价等方面有着更进一步的应用或潜在应用前景。本文介绍了QSAR/QSPR在POPs性质和生物活性预测中的基本应用及其在POPs归趋和风险评价中的扩展应用,并对QSAR/QSPR在POPs研究领域的应用前景进行了展望。     

ω-芋螺毒素的定量构效关系与虚拟筛选

ω-芋螺毒素属于海洋生物活性多肽,由24-31个氨基酸残基组成.特异性作用于电压敏感的钙离子通道(VGCCs),能够直接开发成药物或作为先导化合物进行新药开发.本文应用新型氨基酸残基结构描述符cscales和遗传偏最小二乘算法,对ω-芋螺毒素进行定量构效关系(QSAR)研究,并设计、构建了容量为2244个化合物的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂虚拟组合多肽库,然后分别采用QSAR模型预测和相似性搜索方法对组合多肽库进行了虚拟筛选.研究结果表明,建立的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂QSAR模型均具有较好的预测能力,交叉验证相关系数(CV-r2)均大于0.89.主成分分析和聚类分析结果表明,虚拟组合多肽库中化合物具有较好的结构多样性和差异性.通过虚拟筛选,得到了具有高预测活性的6个N-型和19个P/Q-型钙离子通道拮抗剂,为进一步的合成和活性评价奠定了理论基础.同时,本文建立的多肽QSAR预测模型和虚拟筛选策略,为其它多肽类化合物的定量构效关系研究和虚拟筛选提供了参考.     

ω-芋螺毒素的定量构效关系与虚拟筛选

ω-芋螺毒素属于海洋生物活性多肽, 由24-31 个氨基酸残基组成. 特异性作用于电压敏感的钙离子通道(VGCCs), 能够直接开发成药物或作为先导化合物进行新药开发. 本文应用新型氨基酸残基结构描述符cscales和遗传偏最小二乘算法, 对ω-芋螺毒素进行定量构效关系(QSAR)研究, 并设计、构建了容量为2244 个化合物的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂虚拟组合多肽库, 然后分别采用QSAR模型预测和相似性搜索方法对组合多肽库进行了虚拟筛选. 研究结果表明, 建立的N-型和P/Q-型VGCC拮抗剂QSAR模型均具有较好的预测能力, 交叉验证相关系数(CV-r²)均大于0.89. 主成分分析和聚类分析结果表明, 虚拟组合多肽库中化合物具有较好的结构多样性和差异性. 通过虚拟筛选, 得到了具有高预测活性的6 个N-型和19 个P/Q-型钙离子通道拮抗剂, 为进一步的合成和活性评价奠定了理论基础. 同时, 本文建立的多肽QSAR预测模型和虚拟筛选策略, 为其它多肽类化合物的定量构效关系研究和虚拟筛选提供了参考.     

手性物质的QSAR研究及环境学意义*

本文综述了近年来应用定量结构-活性相关（QSAR)方法研究化学品手性问题的最新进展,重点关注了不同QSAR方法对于手性分子空间特异性的表征,包括传统二维QSAR方法、分子全息方法（HQSAR）、手性拓扑指数法(CTI)和比较分子场分析法（CoMFA）。除此之外,简要介绍了国内外对环境污染物对映体效应差异的研究进展及已有工作基础,并对QSAR方法应用于手性环境污染物的研究前景进行了展望。     

基于启发式方法和支持向量机方法预测药物与人血浆蛋白结合率

应用启发式方法和支持向量机方法建立了70种药物与血浆蛋白结合率的定量构效关系模型, 研究了分子结构对药物与血浆蛋白结合率的影响. 两种方法均得到了较好的结果, 交互检验的相关系数平方分别为0.80和0.82; 通过对模型的稳定性和预测能力比较, 支持向量机建立的QSAR模型能够更好地预测药物与血浆蛋白结合率.     

咪唑-1-羟酸酯类化合物的构效关系研究

利用CoMFA方法，对20种咪唑-l-羧酸酯类化合物进行了三维定量均效关系研究．研究结果表明，影响其药效的主要因素是空间结构．得到了具有较强预测能力的QSAR模型．在此基础上，设计了高活性的化合物，并发现了分子中存在着明显的芳环堆积现象，可能和对受体的识别有关．     

芳氧烷基哌嗪苯并(噁)唑类α1-受体拮抗剂的设计、合成及其3D-QSAR研究

结合α1 受体拮抗剂的构效关系和我们应用计算机辅助药物设计方法所构建的药效团模型 ,设计合成了 17个 1 ( 5 甲基 2 苯并唑甲基 ) 4 ( 2 取代芳氧乙基 )哌嗪类化合物 ,其结构均经1HNMR ,IR及MS (HRMS)确证 .初步生物活性测试表明 ,所合成的目标化合物多数具有较好的α1 受体拮抗活性 .3D QSAR研究为该类化合物的结构改造提供了理论依据 .     

多维定量构效关系及药物分子设计研究进展

本文介绍并综述超分子化学，多维定量构效关系及药物分子设计的发展概况与研究进展，为新药创制和医药工业提供了有用信息。     

In silico analysis of the pyretic effect of drugs on antimalarial receptors

Malarial infection due to P. falciparum is prominent cause in worldwide fatality. PfCRT, PfDHPS, PfMDR1 and PfDHFR1 play vital role as targets in malarial infection. We chose PfCRT-specific ligands for our study and tested them against all P. falciparum targets. The study was carried out by performing MDS and MD analyses with the NAMD and AutoDock softwares, respectively. The study's goal is to find potential ligands that can act on all malarial targets at various temperatures.The MDS studies revealed structural conformational changes and protein stability from normal human body temperature, 98.6 ​°F, to maximum human body temperature, 107 ​°F. This MDS analysis of Plasmodium targets was carried out by creating a graph of RMSD vs time. Further MD analysis revealed that the ligands reported against PfCRT also had a high binding energy against PfDHPS and PfDHFR. As a result, those ligands can also be targeted for Plasmodium falciparum proteins other than the three mentioned above. These ligands can be subjected to SAR and QSAR studies in order to develop novel molecules for malaria treatment.     

Integration of genetic virtual screening patterns and latent multivariate modeling techniques for QSAR optimization based on combinations and/or interactions between peptides and proteins

Both the concept and the model of snug quantitative structure-activity relationship (QSAR) were pro-posed and developed for molecular design through constructing QSAR based on some known mode of receptor/ligand interactions. Many disadvantages of traditional models can be avoided by using the proposed method because the traditional models only determined upon molecular structural features in sample sets themselves. A genetic virtual screening of peptide/protein combinations (GVSPPC) is proposed for the first time by utilizing this idea to examine peptide/protein affinity activities. A genetic algorithm (GA) was developed for screening combinative targets with an interaction mode for virtual receptors. GVSPPC succeeds in disposing difficulties in rational QSAR,in order to search for the ligand/receptor interactions on conditions of unknown structures. Some bioactive oligo-/poly-peptide systems covering 58 angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors and 18 double site mutation residues in camel antibody protein cAb-Lys3 were investigated by GVSPPC with satisfactory results (R 2 cu>0.91,Q 2 cv > 0.86,ERMS=0.19-0.95),respectively,which demonstrates that GVSPPC is more inter-pretable in the ligand-receptor interaction than the traditional QSAR method.     

QSAR for the Organophosphate-Induced Inhibition and ‚Aging‚ of the Enzyme Neuropathy Target Esterase (NTE)

Abstract

QSAR was devised for the neuropathy potency of various organophosphate (OP) compounds. The neuropathy-target-esterase (NTE) inhibition data were either obtained from the literature for a number of OP compounds or were determined experimentally for methamidophos, acephate, coumaphos and EPN. Aging Index that determined whether or not an OP would age NTE, correlated with molecular depth (MD) and the index density dipole-moment (density? Ω) (Eq. (1)). The t_1/2 values that represented the time (min) during which 50% of the OP-inhibited brain NTE undergoes ?aging‘, correlated with the topological indices Dif₃ and 1/Dif₄ (Eq. (2)). Log₁₀I₅₀ for AChE that determined the OP concentration causing 50% inhibition in AChE activity, correlated with E_bond and Charge^?1 (Eq. 3)). Log₁₀I₅₀ for NTE correlated with 1 HS² and H-Bonding (Eq. (4)). The (Log₁₀I₅₀NTE)/(Log₁₀I₅₀AChE) ratio that determined an OPs neuropathy potential relative to its cholinergic toxicity potential, correlated with log P and Log₁₀Polarity (Eq. (6)). Equation (3) accurately predicted AChE inhibition by methamidophos, coumaphos and EPN, but not by acephate. Equations (1), (2), (4)–(6), accurately predicted their respective biological indices. Therefore, it is proposed that the QSAR models developed in this study may accurately predict the neuropathy potential of OP compounds. The only exception is Eq. (3) that did not accurately predict the acephate-induced inhibition of AChE, possibly because acephate and other OPs inhibit the enzyme by distinct mechanisms.     

使用本征值方法研究抗氧化剂的构效关系

利用本征值(EVA)方法对一组分子多样性较大的酚类或苯胺类抗氧化剂进行了理论研究,在未采用任何实验数据的情况下,研究结果接近于文献报道的QSAR模型,表明EVA方法是研究抗氧化剂抗氧化活性构效关系的良好工具.