新型3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

以邻苯二胺和一氯乙酸为初始原料,经多步反应,合成了一系列新型含苯并咪唑环和芳磺酰基的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物7a~7y.利用~1H NMR、IR和元素分析对新的中间体化合物3、4、6及目标产物7进行了结构表征.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B显示出良好的抑制活性,其中目标化合物7d对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(7.72±0.73)mg/m L],7u对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.31±0.57)mg/m L].值得注意的是,化合物7b、7d、7l、7t和7u对Cdc25B和PTP1B均具有抑制活性.这些活性的目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

基于咔唑的单-/双-硫代碳酰腙衍生物的合成及Cdc25B/PTP1B抑制活性评价

合成了一系列新型的基于咔唑的单-/双-硫代碳酰腙衍生物.利用IR、1H NMR、13C NMR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,讨论了其结构与活性的关系.实验结果显示,大部分目标化合物对Cdc25B和PTP1B表现出良好的抑制活性.其中,1,5-双[(9-戊基-3-咔唑基)亚甲基]硫代碳酰腙(4d)对Cdc25B的抑制活性最高,IC50为(0.23±0.02)μg/m L.1,5-双[(9-乙基-3-咔唑基)亚甲基]硫代碳酰腙(4a)对PTP1B的抑制活性最高, IC50为(1.00±0.16)μg/m L.对目标化合物4a和4d进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算,结果表明,目标化合物4d和4a分别进入到了Cdc25B和PTP1B酶的活性位点区域,有活性作用的主要是硫代碳酰腙和咔唑基团.     

新型酰基硫脲衍生物的合成及细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性研究

采用超声波辐射与固-液相转移催化联用技术合成出了一系列新型含咔唑基团的酰基硫脲衍生物3,利用IR、~1H NMR、~(13)C NMR和元素分析对其进行了结构表征.该合成方法具有反应时间短、操作简便、产率高等优点.对所合成的目标化合物进行了细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性筛选,实验结果显示,目标化合物3对Cdc25B均具有良好的抑制活性,部分化合物对PTP1B也表现出良好的抑制活性.其中1-(4-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3n)对Cdc25B的抑制活性最高[IC50=(0.49±0.12)mg/mL],1-(2-硝基苯甲酰基)-3-(9-乙基-咔唑-3-基)硫脲(3l)对PTP1B的抑制活性最高[IC50=(3.59±1.15)mg/m L].值得注意的是,化合物3n对Cdc25B和PTP1B均具有较高的抑制活性.分子对接的初步研究结果揭示了此类抑制剂的结构-活性关系.这些活性目标化合物是潜在的Cdc25B和PTP1B抑制剂,在癌症和糖尿病治疗方面具有很好的应用前景.     

新型含咔唑环酰腙衍生物的合成及Cdc25B/PTP1B抑制活性评价

以咔唑和4-氰基氯化苄为初始原料,经多步反应合成出了一系列新型含咔唑基团的酰腙衍生物6,并利用IR、1H NMR、13CNMR和元素分析对其进行了结构表征.对目标化合物进行了Cdc25B/PTP1B抑制活性评价,结果显示,目标化合物6对Cdc25B/PTP1B均具有较高的抑制活性,其中4-[(咔唑-9-基)甲基]-N'-(2-羟基-1-萘亚甲基)苯甲酰肼(6g)对Cdc25B和PTP1B的抑制活性最高, IC50值分别为(2.16±0.38)和(1.06±0.23)?g/mL.对化合物6g进行分子对接的研究结果表明, 6g能与Cdc25B/PTP1B酶形成稳定的复合物,形成氢键和疏水等相互作用.     

新型二茂铁基1,2,4-三唑Mannich碱的合成及其Cdc25B抑制活性

以5种二茂铁基三唑席夫碱为原料,分别与吗啉、哌嗪和N-甲基哌嗪等进行曼尼希反应,首次设计合成了15个新型3-二茂铁基-1,2,4-均三唑曼尼希碱(3a~3e、4a~4e和5a~5e).通过IR、1H NMR和HRMS等测试方法对目标化合物结构进行了表征,并对代表目标化合物3b进行X-ray单晶衍射测试.研究了目标产物对Cdc25B的抑制活性,结果发现,13个目标化合物表现出良好的抑制活性,其中3c、4a、5b、5c和5e等5个化合物的IC50值小于阳性参照物正矾酸钠(1.86±0.24μg·m L-1),分别为0.91±0.18、0.62±0.13、1.10±0.33、0.44±0.04和0.67±0.13μg·m L-1,对比PTP1B抑制活性筛选结果,目标化合物对Cdc25B有选择性的抑制作用,可以作为潜在的Cdc25B抑制剂.     

3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物的合成及其对细胞分裂周期25B磷酸酶和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性评价

合成出了一系列含苯并咪唑/芳氧甲基骨架的3,6-二取代三唑并噻二唑衍生物3a~3l,其结构经傅里叶变换红外光谱仪(FT-IR)、核磁共振波谱仪(NMR)和元素分析得以确认。 评价了它们对细胞分裂周期25B磷酸酶(Cdc25B)/蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性,讨论了构效关系。 生物活性测试结果显示,化合物3a对Cdc25B和PTP1B的抑制活性最高,其半数抑制浓度(IC₅₀)值分别为(0.46±0.02) μg/mL和(1.77±0.40) μg/mL。 所得研究结果为开发新型Cdc25B/PTP1B抑制剂提供了参考依据。     

新型1-(1,3,5-三嗪-6-基)-3-甲基-4-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡唑的合成及活性评价

设计合成了18个以吡唑桥连1,3,4-噁二唑和1,3,5-三嗪的新型多杂环分子[7A(a~f),7B(a~f)和7C(a~f)];通过红外光谱(IR)、核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等对目标分子进行了结构表征;评价了目标分子对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)和细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)的抑制活性.结果表明,所有目标分子对PTP1B和Cdc25B均有较好的抑制活性,其中,9个目标分子表现出优异的PTP1B和Cdc25B抑制效果,IC50值低于齐墩果酸(PTP1B抑制活性测试参照物)和正钒酸钠(Cdc25B抑制活性测试阳性参照物),有望成为潜在的PTP1B和Cdc25B抑制剂.     

新型三脚架型多苯并咪唑季铵盐类化合物的合成及性能

合成了14个具有复合功能的三脚架型多苯并咪唑季铵盐类化合物3a~3n,并对其进行了结构表征.探究了目标化合物3对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,结果发现,目标产物3d、3e、3i、3j和3l对Cdc25B表现出优良的抑制活性,其中3d、3e、3j和3l的IC50值低于参照物钒酸钠,有望成为用于治疗癌症的潜在的Cdc25B抑制剂;3d、3e、3i和3l对PTP1B表现出良好的抑制活性,3l的IC50值低于参照物齐墩果酸,有望作为用于治糖尿病潜在的PTP1B抑制剂.研究了生命体系中重要的6种不同阴离子对4个代表性目标化合物的荧光猝灭,结果发现,I-对目标化合物表现出了优良的猝灭效果,其中对3c和3e猝灭作用最为明显,有望成为一种潜在的I-荧光识别探针.     

含吡啶组块3-脂肪基-1, 2, 4-三唑并[3,4-b]-1,3,4噻二唑衍生物的合成及生物活性

分别将6种脂肪酸与二氨基硫脲反应,合成了6种含不同碳数的3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f),其中化合物1e和1f为首次合成。在三氯氧磷存在下,分别将化合物1a~1f与4-吡啶甲酸和2,6-吡啶二甲酸反应,首次高产率合成了12种三唑并噻二唑衍生物(2a~2f)和(3a~3f)。为对比引入3-脂肪基和吡啶组块对生物活性的影响,分别合成了3-苯基含吡啶组块产物(5)、双枝3-苯基含吡啶组块化合物(6)、不含吡啶组块的化合物(7a~7c)和(8a~8c)。应用IR、1H NMR和HRMS等技术手段对19种新物质进行了结构表征,并研究了其对Cdc25B和PTP1B的抑制性能,研究结果表明,含有吡啶组块的双枝脂肪基化合物3b、3d、3e和3f对Cdc25B有良好的抑制活性,IC50值(mg/L)分别为1.12±0.27、2.72±1.07、0.72±0.05和4.97±0.93;化合物2b、3d和5对PTP1B表现出较高的抑制活性,IC50值(mg/L)分别为0.98±0.13、1.33±0.11和2.18±0.20。     

新型咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物的合成及Cdc25B抑制活性

大量研究表明,细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)在许多癌症中都是过度表达的,如乳腺癌、结肠癌、子宫颈癌、肺癌等.因此,抑制Cdc25B是治疗癌症的一种潜在方法.采用微波辐射法,合成出了20个新的2,6-二芳基-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑衍生物4,然后再经Vilsmeier-Haack反应,合成出了19个新的2,6-二芳基-咪唑[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-甲醛(5).利用IR,1H NMR和元素分析对新的中间体化合物3及目标产物4和5进行了结构表征.对所合成的目标化合物4和5进行了Cdc25B抑制活性筛选.实验结果表明,在浓度为5μg/mL时,目标化合物4c对Cdc25B的抑制活性最高,抑制率为87.68%,目标化合物4o和5m具有中等的抑制活性,其抑制率分别为55.76%和57.69%.它们是潜在的Cdc25B抑制剂.     

1,4-双[3-脂肪基/苯基-1,2,4-三唑并[3,4-b]-1,3,4-噻二唑-6-基]芳基衍生物的合成与生物活性

在三氯氧磷催化下, 6种3-脂肪基-1,2,4-三唑(1a~1f)和3-苯基-1,2,4-三唑(1g)分别与对苯二甲酸和2-氨基-1,4-对苯二甲酸发生环化反应, 高产率合成了14种双枝三唑并噻二唑稠环衍生物(2和3), 并对其进行了结构表征及药物活性测试. 目标化合物对Cdc25B和PTP1B抑制活性筛选结果表明, 化合物2f, 3a和3g对Cdc25B有较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(3.45±0.60), (0.69±0.10)和(1.52±0.19) μg/mL; 化合物3a和3b对PTP1B表现出较高的抑制活性, IC₅₀值分别为(0.98±0.13)和(2.00±0.16) μg/mL.     

新型2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物的合成与生物活性

将自行合成的重要中间体2-氨基-5-取代-1,3,4-噻二唑(2)和2-氯硒基苯甲酰氯(6)反应,合成出了16个新颖的含苯并异硒唑酮结构的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑衍生物7a~7p,利用IR,1H NMR和元素分析对目标产物进行了结构表征.评价了目标化合物的生物活性.实验结果表明,部分化合物具有抑制细胞分裂周期25 B磷酸酯酶(Cdc25B)的活性(IC50=1.67~6.66μmol·L-1).所有化合物对蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)均有抑制活性(IC50=0.73~4.50μmol·L-1),并且部分化合物的抑制活性高于阳性对照药物齐墩果酸(IC50=1.90μmol·L-1).化合物7k对人结肠癌(HCT-8)细胞具有体外抗肿瘤活性(IC50=12.54μmol·L-1).部分化合物对羟自由基(HO·)和超氧阴离子(O·-2)具有中等的清除能力,但对DPPH·均无清除能力.     

V型对称三唑并噻二唑衍生物的合成与生物活性

为构筑V型对称结构的三唑并噻二唑类衍生物, 将间苯二甲酸和5-氨基间苯二甲酸分别与3-脂肪基-1,2,4-三唑(1)缩合, 在POCl₃催化下, 合成了14个V型对称结构三唑并噻二唑稠环衍生物(2a~2g和3a~3g), 其中13个化合物为首次合成.通过红外光谱、 核磁共振波谱和高分辨质谱等对目标产物的结构进行了表征. 研究了目标产物对细胞周期分裂蛋白25B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制性能, 结果发现, 部分目标产物对Cdc25B表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3f的抑制活性IC₅₀值分别为(1.34±0.39)和(0.61±0.09) μg/mL, 有望作为治疗癌症的潜在Cdc25B抑制剂; 化合物3b~3g对PTP1B均表现出良好的抑制活性, 其中化合物3b和3e的IC₅₀值分别为(0.36±0.05)和(0.97±0.08) μg/mL, 有望作为治糖尿病的潜在PTP1B抑制剂.     

新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物的合成及活性评价

以具有优秀药理活性的吡唑杂环为核心,连接1,3,5-三嗪杂环,引入三唑并噻二唑稠并环,设计合成了21个新型1,3,5-三嗪-1H-吡唑-三唑并噻二唑衍生物.应用IR,1H NMR和HRMS等对21种新物质进行了结构表征.评价了21种新型目标产物对Cdc25B和PTP1B的抑制活性,结果发现,大部分目标分子显示了优良的抑制活性.在Cdc25B抑制活性测试中,14个目标分子抑制活性高于阳性参照物Na3VO4,有望成为潜在的Cdc25B抑制剂,在PTP1B抑制活性测试中,9个目标分子抑制活性优于阳性参照物齐墩果酸,有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮的合成及PTP1B抑制活性研究

蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)作为胰岛素和瘦素信号转导通路的负调节因子,已成为治疗糖尿病和肥胖症的潜在靶标.为了寻找非磷酸酯类PTP1B抑制剂,设计、合成了一系列(E)-1-取代苯基-3-[4-((E)-(2-(4-苯基噻唑-2-基)腙)甲基)苯基]-2-丙烯-1-酮(4a～4n),并对化合物进行了PTP1B抑制活性测定.结果显示,所有化合物对PTP1B均显示出较强的抑制活性,其中化合物4h活性最佳,IC50为(2.57±0.50)μmol L-1.     

新型N-取代苯基-9-烷基-3-咔唑磺酰脲类化合物的合成及其抗肿瘤活性

以9-烷基咔唑为原料,经磺化、氯化和氨化反应制得9-烷基咔唑-3-磺酰胺(4a和4o);取代苯胺与三光气反应制得取代苯基异氰酸酯(6a~6n,6s,6Ⅳ);4分别与6经缩合反应合成了30个新型的N-取代苯基-9-烷基-3-咔唑磺酰脲类化合物(7a~7Ⅳ),其结构经1H NMR,IR和ESI-MS表征。对7进行了Cdc25B抑制活性筛选。结果表明,在用药浓度为20μg·m L-1时,其中12个化合物对Cdc25B具有良好的抑制活性,抑制率大于90%。     

1,3,4-(口恶)二唑硫醚酰胺为核心骨架的新型多杂环分子的合成及对Cdc25B与PTP1B的抑制活性

首先利用含有三嗪的芳香酰肼(3)构筑了1,3,4-噁二唑衍生物(5), 然后将化合物5与含有1,3,4-噻二唑的衍生物(6)拼合合成了18个目标分子. 利用红外光谱(IR)、 核磁共振波谱(NMR)和高分辨质谱(HRMS)等技术对其结构进行了表征. 考察了目标分子对细胞分裂周期25磷酸酯酶B(Cdc25B)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)的抑制活性. 结果表明, 有8个目标分子的抑制活性优于其阳性对照物, 有望成为潜在的Cdc25B抑制剂; 有12个目标分子的抑制活性优于其对照物, 有望成为潜在的PTP1B抑制剂.     

含咔唑/苯并咪唑环的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑酰胺衍生物的合成及对PTP1B/TCPTP抑制活性的评价

合成了一系列新型含咔唑/苯并咪唑环的2,5-二取代-1,3,4-噻二唑酰胺衍生物.利用IR, ~1HNMR, ~(13)CNMR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)和T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果显示,绝大多数化合物对PTP1B的抑制活性超过高度同源的TCPTP的抑制活性,其中2-(9-咔唑基亚甲基)-5-(3-氯苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑(5c)对PTP1B的抑制活性最高[IC_(50)=(2.43±0.43)mg/mL], 2-(9-咔唑基亚甲基)-5-(4-甲基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑(5b)和化合物5c对PTP1B的抑制活性均高于阳性对照药物齐墩果酸.对目标化合物5c进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算.分子对接结果表明,5c与PTP1B酶通过形成氢键、疏水和p-p等相互作用形成稳定的复合物.     

5-苯基-1,3,4-噻二唑衍生物的合成及含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)抑制活性研究（英文）

作为细胞信号转导通路的关键节点分子,含SH2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶1(SHP1)是潜在的抗肿瘤靶点.已知的SHP1抑制剂屈指可数.设计并合成了11个5-苯基-1,3,4-噻二唑衍生物.活性测试结果表明,部分衍生物对SHP1显示了一定强度的抑制活性.其中,化合物5b[IC50=(1.33±0.16)μmol/L]对SHP1显示了中等强度的抑制活性,对PTP1B和TCPTP不显示抑制活性,对SHP2显示了2倍的选择性,为发现新型SHP1抑制剂提供了新的骨架类型.     

基于咔唑的新型碳酰腙衍生物的合成及蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制活性评价

合成出了一系列新型基于咔唑的单-/双-碳酰腙衍生物3和4.利用1H NMR、13C NMR、IR和元素分析对其进行了结构表征.评价了目标化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的抑制活性,讨论了结构与活性的关系.实验结果显示,大部分化合物对PTP1B具有良好的抑制活性,其中1,5-双[(9-丁基-3-咔唑基)亚甲基]碳酰腙(4c)的抑制活性最高,IC50=(4.81±0.41)mmol/L,且活性高于对照药物齐墩果酸.对目标化合物1-[(9-庚基-3-咔唑基)亚甲基]碳酰腙(3f)和4c进行分子对接研究和密度泛函理论(DFT)计算.分子对接结果表明,化合物3f和4c结合到PTP1B酶由螺旋α3和α6形成的活性位点,与PTP1B酶通过氢键、极性、疏水和p-p等相互作用形成了稳定的复合物.