新型三唑类抗真菌化合物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统研究了40个新型三唑类化合物抗真菌活性的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 研究了两种药效构象对模型的影响, 并考察了网格点步长对统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 系统考察了各种分子场组合、网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、静电场、疏水场和氢键受体场的组合得到最佳模型. 所建立CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q²值分别为0.718和0.655, 并都具有较强的预测能力. CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯环上各位置取代基对抗真菌活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶抑制剂的三维定量构效关系研究

摘要采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA), 系统地研究了40个苯并呋喃类N-肉豆蔻酰基转移酶(NMT)抑制剂的三维定量构效关系. 在CoMFA研究中, 考察了网格点步长对模型统计结果的影响. 在CoMSIA研究中, 研究了各种分子场组合、 网格点步长和衰减因子对模型统计结果的影响, 发现立体场、 静电场、 疏水场和氢键受体场的组合可得到最佳模型. 所建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉相关系数q2值分别为0.759和0.730, 均具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等值线图直观地解释了化合物的构效关系, 阐明了化合物结构中苯并呋喃环上各位置取代基对抑酶活性的影响, 为进一步结构优化提供了重要依据.     

具有除草活性的大环内酯类衍生物的定量构效关系

研究了一系列结构新颖的具有除草活性的大环内酯衍生物的定量构效关系(QSAR). 构建的比较分子力场分析(CoMFA)、比较分子近似指数分析(CoMSIA)和全息定量构效关系(HQSAR)分子模型的交叉验证系数r2cv均大于0.5, 非交叉验证系数r2都超过0.8, 表明获取的QSAR模型具有可信的预测能力. 对CoMFA、CoMSIA模型的三维(3D)等势图分析, 发现除了立体场和静电场外, 疏水场和氢键受体场也是影响大环内酯类化合物除草活性的重要因素. 构建的HQSAR模型的原子贡献图提示的结构改造信息与三维QSAR的结果基本一致. 利用CoMFA、CoMSIA模型提供的信息,对目前已合成的活性最高化合物B1-3进行分子结构改造, 预测结果发现部分化合物可能具有更好的除草活性.     

Combretastatins类微管蛋白抑制剂的定量构效关系与结合模式

以Combretastatins的B环改造化合物为研究对象, 采用遗传函数分析方法进行了二维定量构效关系研究. 研究结果表明, Apol, PMI-mag, Dipole-mag, Hbond donor和RadOfGyration等描述符对该系列抑制剂活性的贡献最大. 采用比较分子场分析方法(CoMFA)和比较分子相似因子分析方法(CoMSIA)进行了三维定量构效关系研究, 建立的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证相关系数q2分别为0.630和0.634, 具有较强的预测能力. 利用CoMFA和CoMSIA模型的三维等势图解析了Combretastatins类化合物的构效关系, 阐明了B环上各取代基对抑制微管蛋白聚合活性的影响, 同时应用分子对接方法分析并验证了定量构效关系模型.     

顺式新烟碱类衍生物的三维定量构效关系研究

采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对34个顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性进行三维定量构效关系(3D-QSAR)研究.构建的CoMFA和CoMSIA模型的交叉验证系数rc2v分别为0.877和0.862,非交叉验证系数r2分别为0.970和0.961,表明建立的3D-QSAR模型具有较好的统计相关性和预测能力.一系列的研究结果指出:立体场、静电场和氢键受体场是描述顺式新烟碱类衍生物的化学结构与杀虫活性关系的重要参数;在咪唑啉环的3,4位不宜引入较大的取代基,提高咪唑啉环的电负性或增强硝基一个端氧的氢键受体特征有利于提高顺式新烟碱类衍生物的杀虫活性.     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式. 首先, 用分子对接确定抑制剂与GSK-3β结合模式及其相互作用; 然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析. 两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA), 证明该模型具有很好的统计相关性, 同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息, 设计出9个预测活性较好的分子.     

两类促肾上腺皮质释放激素(CRH)拮抗剂的分子场分析

采用比较分子相似性指数分析方法(CoMSIA)及比较分子场分析方法(CoMSIA)研究了两组CRH拮抗剂结构与活性的关系。在两种方法中,都考虑了静电场、立体场以及氢键场对构效关系的影响,结果表明采用CoMSIA得到构效关系模型要明显优于采用CoMFA得到的构效关系模型,在CoMSIA计算中,当引入疏水场时,三维构效关系模型能得到明显的改善,通过这个三维构效关系模型,可以较为精确地预测化合物的活性。通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到叠合分子周围的立体、静电以及疏水特征对化合物活性的影响。     

褪黑激素受体拮抗剂的三维定量构效关系研究

采用两种分子场分析方法即比较分子场分析法（CoMFA）和比较分子相似因子分析法（CoMSIA）进行了37个褪黑激素受体拮抗剂的构效关系研究.计算结果表明，两种方法得到的构效关系模型都具有较好的预测能力.在计算中，还考察了不同格点距离和电荷计算方法对构效关系模型的影响.通过分析分子场等值面图在空间的分布，可以观察到叠合分子周围分子场特征对化合物活性的影响，为设计新的褪黑激素拮抗剂提供了一些理论依据.     

马来酰胺类糖原合成酶激酶-3β抑制剂的分子对接和三维定量构效关系

通过分子对接和三维定量构效关系(3D-QSAR)两种方法来确定两类马来酰胺类的糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)抑制剂的结合方式.首先,用分子对接确定抑制剂与GSK-3β的结合模式及其相互作用;然后用比较分子力场分析法(CoMFA)与比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对48个化合物做三维定量构效关系的分析.两种方法得出的交互验证回归系数分别为0.669(CoMFA)和0.683(CoMSIA),证明该模型具有很好的统计相关性,同时也说明该模型具有较高的预测能力.根据该模型提供的信息,设计出9个预测性较好的分子.     

香水百合香气成分的气相色谱保留指数三维定量构效关系研究

采用比较分子场分析（CoMFA）和比较分子相似性指数分析（CoMSIA）方法,研究了香水百合中38种香气成分分子结构与气相色谱保留指数值之间的定量构效关系。用外部测试集验证法和留一交叉验证法对模型的稳健性和预测能力进行了检验,并通过CoMSIA模型和CoMFA模型的分子场三维等势图研究了这些化合物分子中不同化学结构对保留指数值的影响。检验结果表明,所建立的CoMSIA模型和CoMFA模型都具有较好的稳健性和预测能力,且能够合理解释结构对保留指数值的影响,可应用于对香水百合香气成分的色谱保留指数值的预测。与CoMFA模型相比,CoMSIA模型的预测准确度更高,在香水百合香气成分的色谱定量构效关系研究中,显然有更好的应用前景。     

新磺酰脲类化合物除草活性的3D-QSAR分析

用比较分子力场分析 (CoMFA) 方法和比较分子相似性指数分析 (CoMSIA) 方法对所合成的新磺酰脲类化合物的除草活性进行了较为系统的3D-QSAR分析.两种方法所建立的模型对化合物的除草活性预测能力均较好,所得三维等值线图为合成高活性的化合物能提供指导作用     

HLA-A*0201限制性CTL表位肽的三维定量构效关系的研究

运用比较分子力场(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMFA)方法研究了50个HLA-A^*0201限制性CTL表位九肽结构与亲和性间的关系,另外15个表位九肽作为预测集用于检验模型的预测能力.结果表明采用CoMSIA得到的构效关系模型(q^2=0.628,r^2=0.997,F=840.419)要明显优于采用CoMFA得到的构效关系模型.在CoMSIA计算中,当引入疏水场时,三维构效关系模型得到明显改善,通过该三维构效关系模型,可较精确地估算预测集中15个CTL表位肽与HLA-A^*0201间的亲和力(r^2pred=0.743).通过分析分子场等值面图在空间的分布,可以观察到表位肽分子周围的立体及疏水特征对表位肽与HLA-A^*0201间结合亲和力的影响,从而为进一步对CTL表位肽进行结构改造并基于此进行治疗性疫苗分子设计提供理论基础.     

Comparative molecular field analysis of chromatographic hydrophobicity indices for some coumarin analogs

The chromatographic hydrophobicity index (CHI) is an HPLC‐based parameter that provides reliable guidance in optimization of pharmacological efficiency and adsorption, distribution, metabolism and exertion (ADME) profile of drug candidates. In the present work, classical and three‐dimensional quantitative structure–property relationship (QSPR) models were developed for prediction of CHI values of some 4‐hydroxycoumarin analogs on immobilized artificial membrane column. Comparative molecular field analysis (CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA) as 3D–QSPR methods were performed to gain insight into the key structural factors affecting on the chromatographic hydrophobicity of interested chemicals. The calculated parameters of Q ², R ² and standard error were 0.545, 0.996 and 0.773 for CoMFA model and 0.815, 0.986 and 1.44 for CoMSIA model, respectively. The contour maps for steric fields of the CoMFA model illustrate that the hydrophobicity of chemicals will be higher when the positions of R6, R7 and R8 in the 4‐hydroxycuomarin ring are substituted by alkyl groups. Moreover, by the analysis of the plots of electrostatic fields, it was concluded that the CHI value greatly increases if one hydrogen on coumarin ring is substituted by the F, Cl, Br, OH or OCH₃ group.     

一类吡唑衍生物的3D-QSAR研究

通过比较分子力场分析方法（CoMFA）和比较分子相似性指数分析方法 (CoMSIA),系统研究了30个2-烷基（烷硫基）-5-吡唑基-1,3,4-噁二唑（噻二? 颉⑷颍├嗷衔镆种扑疚瓶莶【锘钚缘娜酆隙抗剐Ч叵怠６杂? CoMFA,研究了不同移动步长对考虑静电场和立体场作用时构效关系的影响;对于 CoMSIA,研究了移动步长、场的组合、衰减因子α等参数变化对构效关系的影响, 发现当考虑立体场、疏水场、氢键受体场的贡献时能得到较好的结果。分别得到了 两种方法最为理想的3D-QSAR模型,所得三维等值线图为发现更高活性化合物提供 了有力的指导作用。     

楝酰胺(Rocaglamide)类化合物的三维定量构效关系

采用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似因子分析(CoMSIA)方法,对训练集中的26个楝酰胺(Rocaglamide)类化合物进行了三维定量构效关系(3D-QSAR)研究,最终建立的CoMFA模型和CoMSlA模型的q<'2>分别为0.593和0.656.并对测试集中的5个化合物的生物活性进行了预测,结果表明...     

3D-QSAR Studies on a Series of Indoleamide Derivatives as Antiplasmodial Drugs

In this study, three-dimensional quantitative structure-activity relationship(3D-QSAR) was studied for the antiplasmodial activity of a series of novel indoleamide derivatives by comparative molecular field analysis(CoMFA) and comparative molecular similarity indices analysis(Co MSIA). 3D-QSAR model was established by a training set of 20 compounds and was externally validated by a test set of 4 compounds. The best prediction(Q~2 = 0.593 and 0.527, R~2 = 0.990 and 0.953, r_(pred)~2 = 0.967 and 0.962 for CoMFA and CoMSIA) was obtained according to CoMFA and CoMSIA. Those parameters indicated the model was reliable and predictable. We designed several molecules with high activities according to the contour maps produced by the CoMFA and CoMSIA models.     

Insight into the structural requirements of benzimidazole derivatives as interleukin‐2 inducible t‐cell kinase inhibitors by computational explorations

In the present work, a set of ligand‐ and receptor‐based 3D‐QSAR models were developed to explore the structure–activity relationship of 109 benzimidazole‐based interleukin‐2‐inducible T‐cell kinase (ITK) inhibitors. In order to reveal the requisite 3D structural features impacting the biological activities, a variety of in silico modeling approaches including the comparative molecular field analysis (CoMFA), comparative molecular similarity indices analysis (CoMSIA), docking, and molecular dynamics were applied. The results showed that the ligand‐based CoMFA model (Q² = 0.552, R²_ncv = 0.908, R²_pred = 0.787, SEE = 0.252, SEP = 0.558) and CoMSIA model (Q² = 0.579, R²_ncv = 0.914, R²_pred = 0.893, SEE = 0.240, SEP = 0.538) were superior to other models with greater predictive power. In addition, a combined analysis between the 3D contour maps and docking results showed that: (1) Compounds with bulky or hydrophobic substituents near ring D and electropositive or hydrogen acceptor groups around rings C and D could increase the activity. (2) The key amino acids impacting the receptor–ligand interactions in the binding pocket are Met438, Asp500, Lys391, and Glu439. The results obtained from this work may provide helpful guidelines in design of novel benzimidazole analogs as inhibitors of ITK. © 2013 Wiley Periodicals, Inc.