新型18β-甘草次酸氨基二硫代甲酸酯衍生物的合成及抗癌活性研究

以18β-甘草次酸为原料首先经简单酰胺化反应方便地得到18β-甘草次酸哌嗪,再与二硫化碳、碳酸钾以及不同结构卤代烃"一锅煮"法快速、高效地合成了10种含氨基二硫代甲酸酯结构的新型甘草次酸酰胺类衍生物,通过IR,1H NMR,13C NMR和HR-MS对所有新化合物进行了结构确证;并以四甲基偶氮唑盐比色法(MTT)法评价了该类化合物对人肝癌细胞株SMMC-7721的细胞毒活性.初步生物活性研究结果表明,该类化合物具有明显的抑制人肝癌细胞增殖、诱导其凋亡的细胞毒活性,给药72 h,半抑制浓度IC50最优值仅为14.42μg/mL.     

吡啶-吡唑酮衍生物的合成、晶体结构及抗肿瘤活性研究

以2-氯-6肼基吡啶、丁炔二酸二甲酯和乙酸酐为原料,设计合成了5-乙酸-1-(6-氯吡啶)-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物1)和1-(6-氯吡啶)-5-羟基-1-氢-吡唑-3-甲酸甲酯(化合物2).其结构通过单晶X-射线衍射、1 H NMR、13 C NMR、IR和元素分析等进行表征.采用MTT法测试了所合成的化合物对人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞NCI-H460、人肝癌细胞BEL-7404、人结肠癌细胞HCT-116 4组细胞株的增殖抑制活性.结果表明,它们对所测试的部分人体癌细胞株表现出了较好的抗肿瘤活性.其中化合物1对NCI-460癌细胞表现出较好的抑制作用,而化合物2对HepG2,BEL-7404癌细胞具有一定的抑制效果.     

18β-甘草次酸A环官能团化衍生物的合成及抗肿瘤活性

采用化学方法对18β-甘草次酸A环进行改造, 合成了一系列新型18β-甘草次酸A环官能团化衍生物. 对人白血病细胞株HL-60、K562、肝癌细胞BEL-7404及乳腺癌细胞MDA-MB-231的体外抗肿瘤活性筛选结果表明, 化合物5对4种肿瘤细胞系的抑制活性均强于18β-甘草次酸; 构效关系分析表明, A环内烯键的形成对抑制肿瘤细胞增殖有重要影响; 同时利用Hoechst33258和AO/EB染色, 在荧光显微镜下观察到了细胞凋亡小体的形成.     

N_(12)-乙基取代吲哚咔唑衍生物的合成及细胞毒活性研究

合成了9个新的N12-乙基取代吲哚咔唑衍生物6~14,其结构经1H NMR、13C NMR和HRESIMS确定.用噻唑蓝(MTT)法测试了衍生物对人肺癌细胞A549、肝癌细胞Hep G-2和宫颈癌细胞Hela的细胞毒活性.用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting Kit-8,CCK-8)法测试了衍生物对白血病细胞K562的细胞毒活性.结果显示,化合物7~9对K562的细胞毒活性与阳性对照阿霉素(ADM)相近,半数抑制浓度(IC50)为0.43~0.93μmol/L.化合物8和12对Hela的活性与阳性对照相近,IC50分别为1.23和0.43μmol/L.化合物13的盐酸盐14对所测试的4种肿瘤细胞株均有较强的抑制活性,IC50值在0.23~1.72μmol/L之间,可作为抗肿瘤先导化合物进行深入研究.     

含氮芥和蒽环的新型α,β-不饱和酮的合成、表征与抗肿瘤活性

为获得含氮芥和蒽环的α,β-不饱和酮衍生物及其体外抗肿瘤效果，结合Vilsmeier-Haack反应和羟醛缩合反应合成了两种新型含氮芥和蒽环的α,β-不饱和酮(1a和1b),其结构经¹H NMR、¹³C NMR、 MS(ESI)和紫外和荧光光谱表征。采用MTT法检测了1a和1b对肺癌细胞A549、肾癌细胞786-O、宫颈癌细胞Hela和乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖的抑制活性；采用细胞划痕实验检测了1a对Hela细胞转移的影响；采用流式细胞仪(PI染色)检测了1a对Hela细胞周期的影响。结果表明：1a和1b对4种肿瘤细胞均有良好的抗增殖活性，其中1a的活性略高于1b;1a能有效抑制Hela细胞转移，并使Hela细胞周期阻滞在S期。     

新型二芳基-β-内酰胺类微管蛋白聚集抑制剂的结构改造及肿瘤细胞增殖抑制活性研究

前期研究发现,二芳基-β-内酰胺类化合物(S)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(3a)具有显著抗肿瘤活性,作用机制研究证实为微管蛋白聚集抑制剂.本文以3a为先导,通过针对其B环酚羟基的结构改造,合成了22个衍生物,结构均经~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS等确证.采用噻唑蓝(MTT)法测试了目标化合物对人卵巢癌细胞A2780和SKOV-3、人乳腺癌细胞MDA-MB-231和宫颈癌细胞Hela的增殖抑制活性.结果表明,大多数化合物显示了较好的增殖抑制活性,其中化合物(S)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4-(3-对硝基苯甲酰氧基-4-甲氧基苯基)-3-亚甲基氮杂环丁烷-2-酮(5n)活性明显优于化合物3a,对上述四种肿瘤细胞株均显示了较好的抑制活性,相应IC_(50)值分别为0.055、0.084、0.105和0.102μmol/L,说明该类化合物值得进一步深入研究.     

新型含三氟甲取代喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒的抗肿瘤活性化合物,设计并合成21个新型含三氟甲基取代喹啉酰胺类衍生物,其结构经~1H NMR、~(13)C NMR及~(19)F NMR和MS(ESI)进行了确证。用MTT法评价了所得目标化合物对乳腺癌细胞(MDA-231)、前列腺癌细胞(LNCAP)、人肺癌细胞(A549)、肾癌细胞(A498)和宫颈癌细胞(Hela)增殖的抑制活性。     

新型甘草次酸酰胺杂环衍生物的合成及其抗结核活性

以18β-甘草次酸为原料,经过多步酰胺化反应合成了14个含不同杂环的新型甘草次酸多酰胺衍生物(11a～11n),收率78.6%～92.3%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。其中11i和11n的初步抑菌活性测试结果表明,杂环酰胺基团对甘草次酸衍生物的抗结核活性具有明显的增效作用。     

新型核苷和单糖1,2,3-三唑寡聚缀合物的合成及抗肿瘤活性

利用"点击反应"合成了一系列核苷和单糖的1,2,3-三唑寡聚缀合物7～12,其结构经1H NMR,MS确认.对所合成化合物进行了抑制Hela宫颈癌细胞增殖的体外活性筛选,发现二(脱氧胸苷)乙二醚三唑缀合物11a具有较好的抑制活性,且明显优于其核苷母体3’-叠氮-3’-脱氧胸苷.     

3,6-取代-1,2,4-三氮唑[3,4-a]酞嗪衍生物的合成和抗肿瘤活性评价

为了寻找高效、经济的抗肿瘤药物,以邻苯二甲酸酐为起始原料,经环合、氯代、取代和环合等反应,合成一系列的3,6-取代-1,2,4-三氮唑并[3,4-a]酞嗪衍生物.化合物的分子结构均经过~1H NMR、~(13)C NMR和HRMS确定,再利用四甲基偶氮唑盐(MTT)方法对合成的化合物在人类四种癌细胞MGC-803人胃癌细胞、EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞、MCF-7乳腺癌细胞进行抗肿瘤活性研究,其中化合物5d对EC-9706人食管癌细胞、Hela人宫颈癌细胞的抗肿瘤活性优于或相当于5-F尿嘧啶,其IC_(50)值分别为3.9和4.5μmol·L~(-1),通过初步作用机制研究,发现化合物5d能诱导EC-9706人食管癌细胞的早期凋亡,并将细胞周期阻断在G2/M阶段.     

含三氟甲取代喹啉衍生物的合成及其抗肿瘤活性

为了寻找高效低毒的抗肿瘤活性化合物,设计并合成21个新型含三氟甲基取代喹啉酰胺类衍生物,其结构经¹H NMR、¹³C NMR及¹⁹F NMR和MS（ESI）进行了确证。用MTT法评价了所得目标化合物对乳腺癌细胞（MDA-231）、前列腺癌细胞（LNCAP）、人肺癌细胞（A549）、肾癌细胞（A498）和宫颈癌细胞（Hela）增殖的抑制活性。      

((吡啶-3-基)甲氧基)芳酸衍生物的合成及抗血小板聚集活性

以具有活血化瘀作用的中药有效成分阿魏酸为先导物,按生物电子等排原理,设计合成了6个((吡啶-3-基)甲氧基)芳酸衍生物,其结构经IR,1H NMR,13C NMR及MS确证.体外药效筛选结果显示,部分((吡啶-3-基)甲氧基)芳酸衍生物对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集具有较好的抑制活性,其中化合物1a的抑制作用明...     

2,5-取代-1,3,4-噁二唑衍生物的合成与杀菌活性

利用生物活性亚结构拼接原理,将吡啶环、噻唑环引入到1,3,4-噁二唑母体结构中,设计并合成了一系列新型含吡啶(噻唑)的1,3,4-噁二唑衍生物.通过IR,1H NMR,EI-MS及元素分析等方法对所合成的化合物进行了结构表征.代表化合物2-(6-氯吡啶-3-甲硫基)-5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑(I)经单晶X衍射证实了结构.初步测定了所合成化合物的杀菌活性,并比较了在1,3,4-噁二唑母体结构中引入噻唑杂环和引入吡啶杂环后其杀菌活性的差异.结果表明:目标化合物对测试的5种菌均具有一定的杀菌活性,对水稻纹枯病的抑制效果普遍优于对其它菌种的抑制效果;在1,3,4-噁二唑母体结构中引入噻唑杂环比引入吡啶杂环对其杀菌活性更有利.     

新型甘草次酸异噁唑衍生物的合成

以甘草次酸(脱氧甘草次酸)和3-取代苯基-5-氨甲基-异噁唑为原料, 合成了4种甘草次酸异噁唑衍生物, 通过IR, 1H NMR, 13C NMR及FABMS等方法确定了化合物的结构. 同时用L9(34) 正交试验对酰胺化反应的条件进行优化, 确定了酰化反应的最佳条件.     

18β-甘草次酸A环开环衍生物的合成及抗肿瘤活性

采用化学方法在18β-甘草次酸A环上进行结构修饰,合成了一系列新颖的A环具有不同官能团的开环衍生物.初步研究了它们对人体肝癌细胞HepG-2的体外细胞毒活性,结果表明,羟基的数目和位置对抑制HepG-2细胞增殖起着重要的作用.     

呫吨酮并吡啶季铵盐的合成及其生物活性

以邻碘苯甲酸和8-羟基喹啉为原料,通过Ullmann反应合成了呫吨酮并吡啶(2),再将其进行季铵化反应合成了它的甲基及乙基季铵盐化合物3a和3b,用IR、NMR、MS及元素分析等测试技术对其结构进行了表征。运用四甲基偶氮唑盐微量酸反应比色法(MTT法)测得化合物3a和3b对体外培养人卵巢癌(A2780)、宫颈癌(Hela)、肺癌(SPC-A)和口腔上皮癌(KB)细胞的抑制作用均优于阳性对照药5-氟尿嘧啶(5-Fu)。溴乙锭置换荧光探针法测得化合物3a和3b与小牛胸腺DNA(CT-DNA)的表观结合常数分别为3.91×105和2.72×105L/mol,揭示目标化合物的抗癌活性可能与其跟DNA的相互作用有关。化合物3a和3b对乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)均具有良好的选择性抑制活性,IC50值达μmol/L以下,与阳性对照药氢溴酸加兰他敏(Galantamine.HBr)近似,它们对AChE的抑制作用为非竞争性抑制。     

异戊烯基查尔酮的合成与抗肿瘤活性

以2,4,6-三羟基苯乙酮为原料,依次经亲核取代、重排、羟醛缩合、水解等反应,合成了15个异戊烯基查尔酮类化合物（6a~6i和9a~9f）,其结构经¹H NMR,¹³C NMR和ESI-MS等表征。用MTT法评价了目标化合物对乳腺癌细胞（MDA-231）、前列腺癌细胞（LNCAP）、人肺癌细胞（A549）、肾癌细胞（A498）和宫颈癌细胞（Hela）增殖的抑制活性。结果表明：化合物6h、 6i和9a对肾癌细胞（A498）具有一定的抑制活性,在5 µmol/L浓度下抑制率分别达到了59.12%、 49.82%和50.95%;化合物6h和6i对宫颈癌细胞（Hela）的抑制率可达59.19%和41.87%;化合物6h和6i对人肺癌细胞（A549）抑制率可达62.65%和54.82%。      

新型7-(2-羟亚胺-2-苯基)-乙氧基白杨素的合成及活性研究

以天然产物白杨素为原料,与多种α-溴代苯乙酮反应制得6种7-(2-羰基-2-苯基)乙氧基白杨素衍生物(2a~2f); 2a~2f与盐酸羟胺进行肟化反应,合成了6种新型的Z-构型7-(2-羟亚胺-2-苯基)乙氧基白杨素衍生物（3a～3f）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法测试了3a~3f对人宫颈癌细胞株Hela和人胃癌细胞SGC-7901的体外抑制活性。结果表明：化合物3b和3e对Hela的抑制作用较好,IC₅₀分别为18.2和17.4 μmol·L-1。     

苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物的合成及生物活性研究

以异丁香酚为原料,经氧化银催化的自由基仿生氧化偶联反应,一步合成了天然苯并二氢呋喃新木脂素licarin A(1),然后经2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌(DDQ)氧化脱氢反应得到另一苯并二氢呋喃新木脂素化合物2-(3'-甲氧基-4'-羟基)苯基-3-甲基-5-甲酰乙烯基-7-甲氧基-2,3-苯并二氢呋喃(2).以苯并二氢呋喃新木脂素1和2为底物,以甲醇为溶剂,分别与甲醛、二级胺在酸性介质中发生微波协助的Mannich反应,合成了11个新的苯并二氢呋喃新木脂素Mannich碱衍生物3~13.所合成的化合物通过1HNMR、13CNMR和MS等进行了结构确证,并采用CCK-8法测试了所合成化合物对人宫颈癌Hela细胞株的体外抑制活性.结果表明大部分化合物对Hela细胞增殖具有良好的抑制作用,其中化合物2(IC50 0.438μmol/L)和化合物9(IC50 8.358μmol/L)具有最强的Hela细胞增殖抑制活性.     

γ-烷氧基-2(5H)-呋喃酮-哌嗪-磺酰胺类化合物的合成及抗癌活性研究

以糠醛为原料经氧化、醚化和多次重结晶方便地得到光学纯5-(S)-5-烷氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮,再与哌嗪发生串联的Michael加成-消除反应,所得粗产物与一系列不同结构的磺酰氯反应,快速、高效地合成了12种结构新颖的呋喃酮-哌嗪-磺酰胺类化合物.通过1H NMR,13C NMR,IR和HRMS对所有新化合物进行了结构表征;并以四甲基偶氮唑盐(MTT)法评价了该类化合物对人宫颈癌(Hela)细胞株的细胞毒活性.初步的生物活性研究结果表明,该类化合物具有显著地抑制人宫颈癌细胞增殖、诱导其凋亡的细胞毒活性,其中5-(S)-5-冰片氧基-4-(对硝基苯磺酰胺-哌嗪基)-3-溴-2(5H)-呋喃酮(7k)给药24 h,半数抑制浓度IC50值仅为0.02μmol/L,有进一步优化成抗人宫颈癌候选药物的潜力.