新型7-(2-羟亚胺-2-苯基)-乙氧基白杨素的合成及活性研究

以天然产物白杨素为原料,与多种α-溴代苯乙酮反应制得6种7-(2-羰基-2-苯基)乙氧基白杨素衍生物(2a~2f); 2a~2f与盐酸羟胺进行肟化反应,合成了6种新型的Z-构型7-(2-羟亚胺-2-苯基)乙氧基白杨素衍生物（3a～3f）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。采用MTT法测试了3a~3f对人宫颈癌细胞株Hela和人胃癌细胞SGC-7901的体外抑制活性。结果表明：化合物3b和3e对Hela的抑制作用较好,IC₅₀分别为18.2和17.4 μmol·L-1。     

汉防己甲素衍生物的合成及其生物活性

为寻找更为有效的抗肿瘤药物,改善汉防己甲素的抗肿瘤活性,本文以汉防己甲素为原料,经过Suzuki反应设计并合成了6个新的双苄基异喹啉类衍生物。新化合物经过质谱(MS)、核磁共振氢谱(~1H NMR)、核磁共振碳谱(~(13)C NMR)等技术手段进行了结构确证。采用细胞计数试剂盒(CCK-8)法初步评价了6个新化合物对人肺癌细胞(A549)和小鼠白血病细胞(P388)的抗肿瘤活性。结果表明,化合物均有不同程度的抗肿瘤活性,其中化合物H1、H4、H6对A549细胞的抗肿瘤活性(IC5010μmol/L)明显优于阳性对照汉防己甲素。     

新型L-酪氨酸二肽衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以L-酪氨酸甲酯盐酸盐和对羟基苯甲酸（PHBA）为原料,经缩合、水解和亲核取代反应,设计并合成了9个新型的L-酪氨酸二肽衍生物（3b和4a~4h）,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和MS（ESI）表征。采用MTT法评价了化合物对白血病细胞（K562）、人肺癌细胞（A549）和人肝癌细胞（HepG2）的体外抑制活性。结果表明：N-[N-(4-苄氧基-苯甲酰基)-O-二甲氨基丙基-L-酪氨酰基]-L-苯丙氨醇(4e)对HepG2和K542细胞的抑制活性均高于阳性对照药阿霉素,IC₅₀分别为0.41和11.77 μmol·L^-1。     

新型马蹄金素三触角半乳糖苷衍生物的合成及其抗乙肝病毒活性

以三羟甲基氨基甲烷为原料,经4步反应制得含有三触角糖基和链接臂的关键中间体N-(4-N-Boc-氨基-丁酰基)-三-[O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-羟甲基]-甲氨（5）;5脱除Boc保护后分别与含有羧基的马蹄金素衍生物（7a~7c）在氯甲酸异丁酯（IBCF）/N-甲基吗啉（NMM）作用下缩合,随后在甲醇钠催化下脱除乙酰基合成了3个具有潜在肝靶向的三触角糖簇马蹄金素衍生物（9a~9c）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, ¹H-¹H COSY, HMQC和MS(ESI)表征。并通过HepG2 2.2.15细胞模型初步评价了其抗乙肝病毒（HBV）活性。结果表明： 9a~9c均抑制HBV DNA的复制,且存在一定的量效关系。     

新型天麻素衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

以顺丁烯二酸酐为原料,依次经加成和取代反应制得一系列斑蝥素衍生物（3a~3c）;以葡萄糖为原料,经乙酰化、溴化和甲基化反应制得乙酰天麻素（7）; 7与3a~3c经酯化反应合成了一系列新型天麻素衍生物（8a~8c）;以5-氟尿嘧啶为原料,合成了新型天麻素衍生物（11）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和MS（ESI）表征。采用细胞增殖抑制实验法（MTT法）研究了8a~8c和11对肝癌细胞（HepG2和SMCC7721）的抑制活性。结果表明：8a, 8b, 8c和11对肝癌细胞株均有一定的抑制作用,其中8a的抑制活性最好,其IC₅₀为55.33 μmol·L^-1（HepG2）和42.07 μmol·L^-1（SMCC7721）。     

含哌啶酮结构单元的姜黄素类似物的合成及其诱导癌细胞凋亡活性

以邻甲氧基苯甲醛为原料,经羟醛缩合反应合成了6个单羰基姜黄素类似物（1a~1f）,其结构经¹H NMR和¹³C NMR确证。采用MTT法研究了1a~1f对人肺癌细胞A549和NCI-H460的抑制活性。结果表明：大部分化合物的活性显著优于天然产物姜黄素。其中3,5-二(2-甲氧基苯亚甲基)-4-哌啶酮（1d）可促进细胞活性氧的产生,对A549有诱导凋亡效果。     

嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以2-吲哚酮与3,5-二氯嘧啶甲醛为原料,经Knoevenagel加成消除反应和取代反应合成了11个新型的嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物(3a~3k),产率70%~91%,Z/E值15：1~>20 ：1, 其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS（ESI-TOF）表征。采用MTT法研究了3a~3k对人肺癌细胞(A549)和人白血病细胞(K562)的体外抗肿瘤活性。结果表明：3a, 3c, 3f, 3g和3j对K562具有较好的抑制活性（IC₅₀分别为29.3, 27.6, 28.5, 24.0和27.0 μmol·L^-1）, 3a, 3h和3j对A549具有较好的抑制活性（IC₅₀分别为28.1, 16.4和25.2 μmol·L^-1）。     

卤代查尔酮类衍生物的合成及其抗宫颈癌活性

以查尔酮类衍生物异甘草素为先导化合物,以卤代苯甲醛和取代苯乙酮为原料,利用Claisen-Schmidt反应原理,采用微波液相法合成了系列卤代查尔酮类衍生物（3a~3c, 5a~5c）,其结构经¹H NMR、 ¹³C NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法研究了化合物对人子宫颈癌细胞（SiHa和HeLa）和中国仓鼠卵巢细胞（CHO）的抑制活性。用流式法检测化合物5b对SiHa细胞的凋亡作用。结果表明: 化合物对人子宫颈癌细胞株均有一定的抑制作用,其中5b对SiHa细胞的抑制活性最好（IC₅₀ 0.25 μg·mL^-1）,为先导化合物异甘草素的209倍,凋亡比例高达82.5%。 5a对HeLa细胞的抑制活性最好（IC₅₀=0.38 μg·mL^-1）,为先导化合物异甘草素的72倍。     

新型脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物的合成及其抑菌活性

以邻苯二甲酸酐为原料,经脱水、酰化和[2+2]环加成3步反应合成了6个新型的脱氢枞基单环β-内酰胺衍生物(2a~2f),产率32%~51%,其结构经1H NMR,13C NMR和IR表征。用琼脂二倍稀释法测定了2a~2f的抑菌活性。结果表明,2a~2f对部分革兰阳性菌和革兰阴性菌均有一定的抗菌活性;1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对氟苯基-2-酮(2b)和1-脱氢枞基-3-邻苯二甲酰亚胺基-4-对溴苯基-2-酮(2d)对铜绿假单细胞抑制活性较好,其MIC值均为8μg·m L-1。     

苯丙烯类葡萄糖氧苷的合成及其抗缺氧活性

以取代苯甲醛(1a~1t)为原料,通过Knoevenagel缩合、酯化和LiAlH₄还原等反应制得苯丙烯醇衍生物(3a~3t);以取代肉桂醛(1u~1x)为原料,经NaBH₄还原制得苯丙烯醇衍生物(3u~3x); 3a~3x与全乙酰化溴代葡萄糖经Koenigs-Knorr偶联反应及MeONa/MeOH体系脱除乙酰保护基反应,合成了24个苯丙烯类葡萄糖氧苷(5a~5x),其中5c,5f ~ 5x为新化合物,其结构经¹H NMR和ESI-MS表征。采用MTT法测定了5对缺氧损伤的内皮细胞(EA.hy926)的抗缺氧活性。实验结果表明： 5b, 5e, 5g, 5p, 5q, 5s, 5t和5y对EA.hy926的抗缺氧活性均高于经景天苷。     

查尔酮曼尼希碱类衍生物的设计、合成及抗肿瘤活性研究

以丹皮酚和对氯苯甲醛为起始原料,通过Claisen-Schmidt反应得到2-羟基-4-甲氧基-4′-氯查尔酮(3),再经过Mannich反应得到10个查尔酮曼尼希碱衍生物(4a～4e, 5a～5e)。目标化合物结构均经高分辨质谱、核磁共振氢谱、碳谱进行确证。采用MTT法测试了所合成化合物对人肺癌细胞A549、人肝癌细胞HepG2的体外抗增殖活性。结果表明,目标化合物对肿瘤细胞A549、HepG2均具有较强的细胞增值抑制作用,且明显优于阳性对照药5-氟尿嘧啶。     

1-甲基-2-喹诺酮类衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以喹啉类化合物为原料,经甲基化反应和氧化反应制得中间产物2-喹诺酮类化合物(2a~2c); 2a~2c经硝化反应制得7个硝化-2-喹诺酮类化合物{3a~3g); 3a, 3e~3g经移位取代反应合成了4个1-甲基化-4-氰化-2-喹诺酮类衍生物(4a, 4e~4g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和HR-MS(EI)确证。采用MTT法评价了化合物对MCF-7, H1299, A549, PC-12, CT-26及HepG-2肿瘤细胞的抗增殖作用。研究结果表明：部分化合物对肿瘤细胞的抑制活性明显高于喹啉系列物,其中1,8-二甲基-3,5,7-三硝基-2-喹诺酮(3e)显著抑制六种肿瘤细胞的增殖,对A549的抑制活性最高,IC₅₀为2.05 μmol·L^-1; 1-甲基-6,8-二硝基-4-氰基-2-喹诺酮(4a)可选择性抑制A549和CT-26肿瘤细胞,IC₅₀分别为9.34 μmol·L^-1和18.43 μmol·L^-1。     

新型[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类化合物的合成及其抗癌活性

以6-(3,5-二甲基吡唑-1-基)-3-肼基均四嗪和芳醛为原料,经Schiff碱缩合和环合反应合成了6个新型的6-芳基-3-(3,5-二甲基吡唑-1-基)[1,2,4]三唑[4,3-b]均四嗪类化合物(4a～4f),其结构经1HNMR,MS,IR和元素分析表征。以顺铂为对照,采用MTT法测试了体外4a～4f对人白血病细胞株,人肺癌,人乳腺癌和人子宫颈癌细胞株的抗癌活性。结果表明,4a～4f对四种癌细胞均具有较强的抑制活性。     

6-氯-4-哌嗪基喹唑啉缩氨基硫脲类化合物的合成及体外抗肿瘤活性

以5-氯-2-氨基苯甲酸和甲酰胺为起始原料,经环化、氯化、取代和缩合反应,合成了3个未见文献报道的含哌嗪的喹唑啉衍生物5a~5c。 其结构用1H NMR、13C NMR、ESI-MS及IR测试技术进行了表征。 采用MTT法测试了化合物5a~5c对人胃癌SGC-7901、人口腔表皮样癌KB和人纤维肉瘤HT-1080的体外抗肿瘤活性。 结果表明,化合物5a~5c对人胃癌SGC-7901和人纤维肉瘤HT-1080有弱的抑制活性,而对人口腔表皮样癌KB无明显抑制活性。     

2,5-二酮哌嗪衍生物的一锅法合成及其细胞毒活性

以DMF为溶剂,Cs₂CO₃为碱, N,N-二乙酰基-2,5-二酮哌嗪,芳醛和卤代烷经一锅法合成了１10个2,5-二酮哌嗪类衍生物（4a~4j,其中4c, 4f和4i为新化合物）,收率54.2％～75.7％,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR和ESI-MS确证。生物活性研究结果表明：（Z）-1-乙酰基-3-（1-亚甲基萘）-4-烯丙基-2,5-二酮哌嗪（4c）对U937, Hela和Du145等细胞具有一定的细胞毒活性。     

新型吡啶类c-Met激酶抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性

以BMS-777607和E7050为先导化合物,设计并合成了11个新型的吡啶类c-Met激酶抑制剂（9a~9f和10a~10e）,其结构经¹H NMR和MS(ESI)表征。采用MTT法测定了9a~9f和10a~10e对人胃癌细胞株(NCI-N87和GTL-16)的体外抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明：9a, 9d和10a对GTL-16的抑制活性较好,其IC₅₀分别为0.60 μmol·L^-1, 1.36 μmol·L^-1和0.93 μmol·L^-1,优于BMS-777607（2.50 μmol·L^-1）。     

新型双氢青蒿素哌嗪-脂肪族酰胺类化合物的合成及其抗癌活性

以双氢青蒿素（DHA）为原料,与草酰氯和哌嗪经“一锅”法制得DHA哌嗪衍生物（2）; 2与脂肪族酰氯经酰化反应合成了6个新型的双氢青蒿素哌嗪-酰胺类衍生物（4a～4f）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR,IR和HR-ESI-MS进行表征。以四甲基偶氮唑盐比色法（MTT法）初步研究了4a～4f对人肝癌细胞株SMMC-7721的抑制活性。结果表明,4a～4f显著抑制SMMC-7721的增殖,并诱导其凋亡。其中,双氢青蒿素哌嗪-氯乙酰胺（4c）的活性最好,IC₅₀为0.05 μM,优于青蒿素（IC₅₀ 0.53 μM）和DHA（IC₅₀0.52 μM）。     

新型含哌嗪-磺酰胺的2(5H)-呋喃酮类化合物的合成及其抗癌活性

以糠醛为原料,经氧化、醚化和重结晶制得5-甲氧基-3,4-二溴-2(5H)-呋喃酮（4）; 4与哌嗪经Michael加成消除反应制得5-甲氧基-4-哌嗪基-3-溴-2(5H)-呋喃酮（5）; 5与取代磺酰氯经磺酰化反应合成了7 个新型的含哌嗪-磺酰胺的2(5H)-呋喃酮类化合物(7a~7g),其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和HR-MS表征。初步的生物活性研究(MTT法)表明,7a~7g均能显著抑制人宫颈癌Hela细胞的增殖,其中5-甲氧基-4-(对乙酰氨基苯磺酰基-哌嗪基)-3-溴-2(5H)-呋喃酮（7f）的抑制活性最佳,其IC₅₀为0.03 μM(24 h)。     

新型含游离羟基鱼藤素衍生物的合成及其抗肿瘤活性

以鱼藤酮为原料经3步反应合成鱼藤素; 鱼藤素分别经三溴化硼脱甲基和硼氢化钠还原合成了4个新型含游离羟基的鱼藤素衍生物（3a~3c和4）,其结构经^1H NMR,¹³C NMR和LC-MS表征。初步的抗肿瘤活性测定结果表明,12-羟基鱼藤素（4）对人乳腺癌细胞MCF-7和人肺癌细胞H299的抑制活性较好,其IC₅₀分别为0.11 μmol·L^-1和0.01 μmol·L^-1,优于阳性对照药Deguelin。     

新型桃金娘烯醛基双酰胺-噻二唑化合物的合成及其抗真菌活性

以α-蒎烯为起始原料,经氧化制得桃金娘烯酸（3）;脂肪族二酸在POCl₃作用下与氨基硫脲经脱水环合制得脂肪族双噻二唑（4a~4h）; 4a~4h分别与3经脱水反应合成了8个新型的桃金娘烯醛基双酰胺噻二唑化合物（5a~5h）,其结构经¹H NMR, ¹³C NMR, IR和ESI-MS表征。抗真菌活性测试结果表明,在用药量为50 μg·mL^-1时,5a~5h对黄瓜枯萎病菌、花生褐斑病菌、苹果轮纹病菌、番茄早疫病菌和小麦赤霉病菌均有一定的抑制作用,其中桃金娘烯醛-辛二酸基双酰胺-噻二唑(5f)对苹果轮纹病菌的抑制率为60.3%,桃金娘烯醛-丁二酸基双酰胺-噻二唑(5b)和桃金娘烯醛-癸二酸基双酰胺-噻二唑(5h)对小麦赤霉病菌的抑制率分别为52.8%和54.4%。