5-羟基嘧啶——Ⅱ.2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶的合成

本文报告关于应用在第Ⅰ报中的合成途径,合成几种2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶的结果。1.合成所必要的α-苯甲氧基甲酰乙酸乙酯(Ⅳ),以苯甲氧基乙酸乙酯与甲酸乙酯在无水乙醚中在甲醇钠的作用下缩合制得。2.将Ⅳ与脒的各衍生物缩合,得到以下各2-取代-6(4)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶:(Ⅴ,R=OH),(Ⅵ,R=NH_2),(Ⅶ,R=CH_3),(Ⅶ,R=SH)和(Ⅸ,R=SC_2H_5)。将Ⅷ或Ⅸ以 Raney 镍进行去硫反应,得到在2-位无取代基的6(4)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶(X,R=H)。在以 Raney 镍处理时,苯甲基未遭受氢解,是值得注意的。3.以上5-苯甲氧基嘧啶的去苯甲基反应是顺利的,在 Adams 的氧化亚钯催化剂作用下进行氢解,得到以下的2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶:(Ⅺ,R=OH,即异巴比酸),(Ⅻ,R=NH_2),(ⅩⅢ,R=CH_3)和(ⅩⅣ,R=H)。除了异巴比酸(Ⅺ)和2-胺基-5,6(4)-二羟基嘧啶(Ⅻ)是在过去曾自其他途径制备过者外,以上各化合物都是前所未知者;它们都是高熔点(分解)稳定的晶体。4.由于5-位羟基的芳香性,这些嘧啶与三氯化铁氨溶液,氢氧化钡和磷钼酸均有颜色反应。特别引起注意的是这些嘧啶与前所报告(第Ⅰ报)的各2-取代-4,5,6-三羟基嘧啶和抗坏血酸同样地也能使2,6-Dichlorophenolindophenol 溶液脱色。相应的5-苯甲氧基嘧啶没有这些性质。5.关于这个能使2,6-Dichlorophenolindophenol 溶液脱色的反应所包含的化学变化是以以上嘧啶(2-取代和2-无取代的5,6(4)-二羟基嘧啶和4,5,6-三羟基嘧啶)所共有的烯二醇结构,并参照抗坏血酸的特性作了一些讨论。     

5-羟基嘧啶Ⅲ.——4,5-二羟基嘧啶的极谱氧化研究

本文报告数种4,5-二羟基嘧啶(以静止铂微电极为阳极,以饱和甘汞电极为阴极)的极谱行为。 1.选定醋酸作溶剂。 2.2-甲基-4,5,6-三羟基嘧啶(Ⅹ),2-取代-5,6(4)-二羟基嘧啶(Ⅺ,Ⅻ,ⅩⅢ)以及5,6(4)-二羟基嘧啶(ⅩⅣ)都能氧化,波高随着浓度的增大而上升。在同一浓度下酸性愈强,氧化电位愈大。浓度和波高,pH和半波电位各具有定量关系。 3.2-甲基-4,5,6-三羟基嘧啶(Ⅹ)在硷性溶液中不形成波。 4.各种5-羟基嘧啶具有不同的E_(1/2)值。 5.5-位上无羟基的2,4-二羟基嘧啶,和5-位羟基受苯甲基保护的2-甲基4(6)-羟基-5-苯甲氧基嘧啶不起极谱氧化作用。 6.从理论上探讨了4,5-二羟基嘧啶的氧化过程。     

5-羟基嘧啶——Ⅳ.5-烷氧基-5-烷基-2-硫代巴比酸和有关化合物的合成

自烷氧基乙酸乙酯的乙氧草酰化,继以热裂去羰化反应,合成了一系列烷氧基丙二酸二乙酯(Ⅵ,R=n-C₃H₇,n-C₄H₉,iso-C₄H₉,iso-C₅H₁₁和C₆H₅CH₂);进一步烷基化,得到烷氧基烷基丙二酸二乙酯(Ⅶ,R'=CH₃,C₂H₅,n-C₃H₇和n-C₄H-9)。烷氧基烷基丙二酸二乙酯(Ⅶ)与脲、硫脲和与胍的缩合的容易程度相差颇巨。除苯甲氧基乙基丙二酸二乙酯曾与脲缩合生成相应的5,5-二取代巴比酸(I,Y=O)外,其他的各烷氧基烷基丙二酸二乙酯(Ⅶ)均未能与脲顺利地发生缩合。各烷氧基烷基丙二酸二乙酯(Ⅶ)与硫脲的缩合效果较佳,但其中仍有若干未能得到所期望的2-硫代巴比酸(I,Y=S)。两个系列的烷氧基烷基丙二酸二乙酯(Ⅶ,R=n-C₃H₇和C₆H₅CH₂;R'=CH₃,C₂H₅,n-C₃H₇,和n-C₄H₉)与胍的缩合非常顺利,生成相应的5,5-二取代-2-亚氨基巴此酸(I,Y=NH)。5-苯甲氧基-5-烷基-2-亚氨基巴比酸还进行了氢解,得到相应的5-羟基-5-烷基-2-亚氰基巴比酸(I,R=H,R'=烷基,Y=NH)。     

2-苯甲酰基嘧啶类化合物的合成与生物活性

2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺类化合物结构经过两次骨架结构优化后得到2-苯甲酰基嘧啶类化合物二次先导结构.在二次先导结构基础上,共设计并合成了36个化合物,所有化合物结构经1H NMR、13C NMR、HRMS确认,并进行了室内杀菌活性筛选,对各部位取代基进行了逐次优化.结果表明2-苯甲酰基嘧啶类化合物中R1取代基以2位卤素或烷基取代的苯环或杂环活性最好;中间苯环6位引入氟原子活性保持;嘧啶环4,6位甲氧基取代活性较好,5位甲基取代活性大大降低;羰基被还原为羟基后活性消失.其中2,3-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHl)、2,5-二氯-N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)苯氧基]-N-甲基苯甲酰胺(4AHn)及N-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-甲酰基)-3-氟苯氧基]-N,2-二甲基苯甲酰胺(4AFd)对黄瓜白粉病的杀菌活性与对照样苯菌酮相当.     

钴与4-甲基-6-羟基嘧啶配合物的制备、晶体结构和 对配体的量子化学研究

4-甲基-6-羟基嘧啶与硝酸钴在乙醇溶液中反应,制得氢键连接的超分子配合物[Co(C~5H~6N~2O)~2(H~2O)~4]·(NO~3)~2。该化合物的结构已测定,晶体属于单斜晶系,空间群为C2/m,晶胞参数a=1.9853(4)nm,b=0.7601(5)nm,c=0.6539(13)nm,β=100.93(3)°,Z=2,最终偏离因子R=0.053。每一个结构单元中Co原子与两个4-甲基-6-羟基嘧啶和四个水分子配位,配位的水又通过氢键与硝酸根结合,同时嘧啶环上的羟基又与相邻结构单元中的嘧啶环上的未配位的N形成氢键,因而就形成了二维网状的超分子化合物。我们采用PM3半经验法计算表明配体4-甲基-6-羟基嘧啶中两个N原子的净电荷分布不同,因而配位能力不同,只有处在羟基邻位的N原子参与了配位。     

2-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧)苯基]-2-(取代苯胺)乙氰类化合物的合成及除草活性研究

以水杨醛为原料,所得中间体2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯甲醛经三组分反应合成了12个2-[2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯基]-2-(取代苯胺)乙氰类化合物,通过1H NMR,MS和元素分析对所合成的化合物进行了结构表征.初步生物活性测试结果表明,在试验浓度下合成化合物均具有良好的除草活性.     

具有Frétchet树枝结构的新型酞菁锌(Ⅱ)配合物:四-{3,5-二-[3,5-二-(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]-苯甲氧基}酞菁锌(Ⅱ)的合成与表征

报道了一种新型Frétchet树枝配体取代酞菁锌(II)配合物:四-{3,5-二-[3,5-二-(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]-苯甲氧基}酞菁锌(II)的合成与表征.首先将对氰基苄溴与3,5-二羟基苯甲醇通过Frétchet反应合成3,5-[二-(4-氰基苯甲氧基)]苯甲醇(1),1与四溴化碳和三苯基膦在四氢呋喃中反应合成3,5-二-(4-氰基苯甲氧基)苄溴(2),2与3,5-二羟基苯甲醇反应合成3,5-二-[3,5-二-(4-氰基苯甲氧基)苯甲氧基]苯甲醇(3),接着,3与4-硝基邻苯二甲腈合成"前驱物"四-{3,5-[二-(4-氰基苯甲氧基)]}苯甲氧基邻苯二甲腈(4),然后以1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)为催化剂,醋酸锌为模板剂,4通过缩聚反应合成氰基端基的Frétchet树枝配体取代酞菁锌四-{3,5-二-[3,5-二-(4-氰基苯甲氧基)苯甲氧基]-苯甲氧基}锌酞菁配合物5,最后,5的氰基端基在NaOH溶液中水解为相应的以羧基端基Frétchet树枝配体取代酞菁锌:四-{3,5-二-[3,5-二-(4-羧基苯甲氧基)苯甲氧基]-苯甲氧基}酞菁锌(II)(6).采用元素分析,IR,1H NMR,ESI-MS和MALDI-TOF-MS表征所有化合物的结构,通过UV/Vis,稳态和瞬态荧光光谱法研究了5和6的光物理性质.5和6是一类性能较好的树枝状酞菁光敏剂.     

利用Pummerer反应合成2-(2,6-二卤苯基)-3-(4,5,6-三甲基-2-嘧啶基)-5-酯酰氧基-1,3-噻唑烷-4-酮衍生物

利用Pummerer反应,以有机酸为反应原料、溶剂和催化剂,简便、高效地合成了一系列2-(2,6-二卤苯基)-3-(4,5,6-三甲基-2-嘧啶基)-5-酯酰氧基-1,3-噻唑烷-4-酮(7a～7g和8a～8g),产率为62%～85%.X衍射确证化合物主要异构体的构型为噻唑烷-4-酮环C-5与C-2位取代基处于反式构型,顺反异构体比例通过1H NMR确定.化合物7a和8a具有中等强度的抗HIV-RT活性.     

(8R,8aS)-及(8R,8aR)-8-羟基-5-吲哚里西啶酮的不对称合成:两个有用的羟基吲哚里西啶合成砌块

以3-苄氧基哌啶-2,6-二酮衍生物20为起始原料,分别合成了两类新的合成砌块(8R,8aS)-及(8R,8aR)-8-羟基-5-吲哚里西啶酮19a/19b和15a/15b.19a/19b的合成是基于反式非对映立体选择性还原烷基化反应(dr=93:7),接着经4步转化而成;而化合物15a/15b的制备则以双烯29的RCM反应为关键步骤,再经顺式立体选择性催化氢化(dr=91:9)反应完成.此外,还原化合物15a得到了(8R,8aR)-8-羟基-5-吲哚里西啶18.     

利用Ugi反应合成2-{N-(3-三氟甲基苯基)-[3-(三氟甲基)苯甲酰、2-(取代苯氧)丙酰、2-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-氧基)苯甲酰]-氨基}-取代苯乙酰环己胺及其除草活性评价

为了寻找新型高活性的除草剂先导化合物,采用活性亚结构连接法,利用Ugi反应将3-三氟甲基苯甲酰基、2-(取代苯氧)丙酰基和2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯甲酰基等除草活性结构片段与3-三氟甲基苯基引入到同一分子中,合成了一系列2-{N-(3-三氟甲基苯基)-[3-(三氟甲基)苯甲酰、2-(取代苯氧)丙酰、2-(4,6-二甲氧基嘧啶-2-氧基)苯甲酰]-氨基}-取代苯乙酰环己胺3a~3i,采用IR,1H NMR,EI-MS和元素分析对其结构进行了表征.初步的除草活性测试结果表明:部分化合物在100 mg/L浓度下对油菜显示出中等至良好的除草活性.温室盆栽测试结果显示部分化合物在1.5kg/ha剂量下,在苗前处理时对油菜、反枝苋、稗草和马唐具有良好的除草活性.     

2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶的溴量法测定

2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶(以下简称羟基嘧啶),系有机磷杀虫剂地亚农的主要中间体。该化合物的常规化学分析方法,未见报导。作者经实验证明,该化合物中嘧啶环上的氢在给定的条件下,可被溴定量取代,以此可推算其羟基嘧啶的含量。实践证明,方法具有操作简便、快速、准确等优点,适用于工业生产常规分析。本方法曾用紫外分光光度法作了验证测试,得到了平行的结果。 2-异丙基-4-甲基-6-羟基嘧啶的结构式:     

钴与4-甲基-6-羟基嘧啶配合物的制备、晶体结构和 对配体的量子化学研究

4-甲基-6-羟基嘧啶与硝酸钴在乙醇溶液中反应,制得氢键连接的超分子配合物[Co(C~5H~6N~2O)~2(H~2O)~4]·(NO~3)~2。该化合物的结构已测定,晶体属于单斜晶系,空间群为C2/m,晶胞参数a=1.9853(4)nm,b=0.7601(5)nm,c=0.6539(13)nm,β=100.93(3)°,Z=2,最终偏离因子R=0.053。每一个结构单元中Co原子与两个4-甲基-6-羟基嘧啶和四个水分子配位,配位的水又通过氢键与硝酸根结合,同时嘧啶环上的羟基又与相邻结构单元中的嘧啶环上的未配位的N形成氢键,因而就形成了二维网状的超分子化合物。我们采用PM3半经验法计算表明配体4-甲基-6-羟基嘧啶中两个N原子的净电荷分布不同,因而配位能力不同,只有处在羟基邻位的N原子参与了配位。     

4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2′-联嘧啶的合成

以丙二酸二乙酯为原料,经溴化、醚化得甲氧基苯氧基丙二酸二乙酯(3);3与嘧啶甲脒环合、卤代合成了4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2′-联嘧啶,总收率37.29％,其结构经1H NMR,IR和MS确证.     

4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2'-联嘧啶的合成

以丙二酸二乙酯为原料,经溴化、醚化得甲氧基苯氧基丙二酸二乙酯(3);3与嘧啶甲脒环合、卤代合成了4,6-二氯-5-(2-甲氧基-苯氧基)-2,2'-联嘧啶,总收率37.29%,其结构经1H NMR,IR和MS确证。     

新型2-取代嘧啶酮-5-甲酰苄胺的合成及抗肿瘤生物活性试验

以丙二酸单甲酯单甲酰氯、苄胺为起始原料,经与DMF-DMA反应后形成的关键中间体分别与胍或脒缩合关环,合成了2-取代嘧啶酮-5-甲酰苄胺化合物6和7。产物经1HNMR、13CNMR、MS、HRMS进行了结构表征。初步的生物活性试验显示化合物6和7具有抗肿瘤活性。     

2-[5-(3-羟基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑]基乙酸乙酯的合成

以丙二酸二乙酯为起始原料,经选择性皂化、酸化、氯化、环合和酰胺化反应合成了2-[5-(3-羟基苯甲酰氨基)-1,3,4-噻二唑]基乙酸乙酯(1),总收率37.2%,其结构经1H NMR,13C NMR,IR和LC-MS(ESI)确证。采用正交实验法[L_9(3~4)]优化了酰胺化反应的条件。结果表明:在最优反应条件{n[2-(5-氨基-[1,3,4]-噻二唑)基乙酸乙酯]∶n(三乙胺)∶n(间羟基苯甲酰氯)=1∶2∶3,于20℃反应8 h}下,1收率75.5%。     

基于4,6-二甲基-2-巯基嘧啶结构的联烯衍生物的合成及抗菌活性研究

以4,6-二甲基-2-巯基嘧啶、3-溴丙炔和取代苯甲醛为原料,经过亲核取代和加成反应,以42～78%的分离收率得到了11个4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)-1-(取代苯基)-2-丁炔基乙酸酯衍生物3(a-k)。在金属镍的催化下,4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)-1-(取代苯基)-2-丁炔基乙酸酯衍生物(3)与三甲基铝发生S_N2’取代反应合成了11个含有4,6-二甲基-2-巯基嘧啶结构的联烯衍生物4(a-k)。探讨了各种反应条件对目标产物收率的影响,并且对这些条件进行了优化。结果表明,在60℃,四氢呋喃作溶剂,碳酸钾作碱,用2mol%NiCl_2/4mol%PPh_3催化三甲基铝试剂与4-((4,6-二甲基嘧啶-2-基)硫代)-1-(取代苯基)-2-丁炔基乙酸酯衍生物(3)进行S_N2’取代反应,可以顺利地以22～63%的分离收率得到含有4,6-二甲基-2-硫基嘧啶结构的联烯衍生物。所有目标化合物均经~1H(~(13)C)NMR,IR,HRMS分析对其结构进行确证。该类化合物的合成方法具有操作简单和反应条件温和的优点。经体外活性测试表明有5个化合物对大肠杆菌有一定的抑制作用,其最小抑制浓度可达4 ug·mL~(-1)。     

噻唑啉-2-硫酮衍生物的合成与生物活性

根据活性亚结构拼接原理,将3-芳基-4-氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮与酰氯反应得到目标化合物3-芳基-4-取代苯氧乙酰氨基-5-乙氧羰基(氰基)-3H-噻唑啉-2-硫酮.再以3-苯基-4-氨基-5-乙氧羰基-3H-噻唑啉-2-硫酮为合成原料,经过Aza-Wittig反应得到目标化合物5-芳氧基-3,6-二芳基-2-硫代噻唑并[4,5-d]嘧啶-7-酮.通过IR,1H NMR,EI-MS,元素分析等方法对所合成的化合物进行了结构表征.代表化合物5-对氯苯氧基-3,6-二苯基-2-硫代-2,3-二氢噻唑并[4,5-d]嘧啶-7(6H)-酮(C1)经单晶X衍射证实了结构.除草活性测试结果表明:部分噻唑啉-2-酮类衍生物对稗草和油菜都表现出了较好的抑制活性.     

2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮的合成

异氰酸苯酯和N-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-羟胺(5)反应生成1-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-1-羟基-3-苯基脲(6)。化合物(6)在三乙胺存在下和氯甲酸乙酯反应生成2-[2-(4, 6-二甲基)-嘧啶基]-4-苯基-1, 2, 4-恶二唑烷-3, 5-二酮(1)。     

嘧啶（硫）醚类化合物的合成及除草活性

以2,4-二氯嘧啶为起始物设计并合成了一系列4-芳(硫)氧基-2-氯嘧啶和4-芳氧基-2-二甲氨基嘧啶化合物。利用2,4-二氯嘧啶2个氯原子的活性差异,酚取代嘧啶环上4位氯原子,然后二甲氨基取代2位的氯原子。所合成的化合物均经过了1H NMR和元素分析确证。为了确证酚首先在嘧啶环的4位发生亲核取代反应,用X衍射法测定了化合物3d的单晶结构。初步生物活性测定结果表明,大部分化合物都表现出一定的除草活性,其中化合物7c、7j、7k和7m在1.0×10-4g/mL质量浓度下对油菜的抑制率达到了80%以上。